Bisfosfonater - stödjande terapi

I klinisk praxis är bisfosfonater en viktig komponent i behandlingen av cancerpatienter, läkemedel i denna grupp används för att lindra hyperkalcemi hos maligna tumörer och används för att behandla patienter med multipel myelom, metastaser av bröstcancer, prostata. Bisfosfonater minskar risken för benkomplikationer. Dessutom kan användningen av bisfosfonater förhindra metastasering av tumören i benet hos kvinnor som lider av bröstcancer med stor risk för metastasering. Bisfosfonater är syntetiska analoger av pyrofosfat - Zometa, Veroclast etc. Dessa läkemedel inhiberar benresorption genom osteoklaster genom flera mekanismer. Mer potenta kvävehaltiga bisfosfonater (risedronat, pamidronat, zoledronsyra) inhiberar farnesyldifosfatsyntas, vilket är ett nyckelenzym i metabolismen av mevalonat och minskar även intensiteten av prenylering av väsentliga GTP-bindande proteiner.

Användningen av bisfosfonater för skelettsystemets skador

Bisfosfonater är indicerade för användning med skelettsystemet, vilket är den främsta orsaken till dödsfall hos patienter med benmetastaser. I närvaro av metastaser i benen uppträder ofta smärta, frakturer, komprimering av ryggmärgen eller nervrötterna, liksom hyperkalcemi.
Baserat på radiografiska egenskaper beskrivs benmetastaser ofta som osteoblastisk eller osteolytisk. Osteoblastiska och osteolytiska defekter i benvävnad är två polära varianter, dock ökar antalet osteoklaster i antal fall och de flesta fall av metastatiska benläkningar, inklusive typiska osteoblastiska metastaser av prostatacancer. Det fastställdes att den patologiska aktiveringen av osteoklaster spelar en nyckelroll vid förekomsten och utvecklingen av skelettets komplikationer.
Användningen av bisfosfonater minskar risken för skelettkomplikationer i en mängd olika maligna neoplasmer. Speciellt när man använder pamidronat- och zoledroninsyrapreparat i grupper av patienter med multipel myelom och bröstcancer med benmetastaser observeras en minskning av frekvensen av benkomplikationer. Dessutom observeras också minskningen av risken för benkomplikationer vid inverkan av zoledronsyra hos patienter med sjukdomar i benmetastaser av prostatacancer, lungcancer och andra fasta tumörer. Trots det faktum att bisfosfonater har etablerats starkt i klinisk praxis som läkemedel för underhållsbehandling för behandling av patienter med metastatiska benläkemedel har ännu inte utvecklats ett enda tillvägagångssätt avseende optimal timing, administreringsregim och behandlingstiden för förebyggande av benkomplikationer.

Användning av bisfosfonater för benmetastaser

Förekomsten av benmetastaser kännetecknas av närvaron av ömsesidig interaktion mellan tumörceller och metaboliskt aktiv benvävnad. Med tillväxten och progressionen av metastaser förekommer vidhäftning av tumörceller till benstrukturer, invasion, neoangiogenes och proliferation. Baserat på prekliniska studier har det föreslagits att bisfosfonater hämmar var och en av de ovannämnda stadierna av patogenes.
Tre randomiserade kontrollerade studier utvärderade effekten av klodronat på utvecklingen av benmetastaser hos kvinnor med primär bröstcancer i närvaro av hög risk. Enligt resultaten av två av de tre kliniska prövningarna minskade klodronat signifikant förekomsten av nya benmetastaser. För närvarande är ytterligare kliniska studier på väg att analysera bisfosfonaternas roll som en adjuvansbehandling i bröstcancer, liksom i andra maligna tumörer.

Bisfosfonater och hyperkalcemi

Hypercalkemi, som observeras i maligna neoplasmer, uppstår huvudsakligen på grund av ökad frisättning av kalcium från benvävnad. I närvaro av metastatiska benläsningar beror frisättningen av kalcium från dem på lokal destruktion av benvävnad genom osteoklaster. Dessutom kan hyperkalcemi hos maligna tumörer uppstå på grund av utsöndring av peptid av tumörvävnaden. Under peptidets verkan uppstår hyperkalcemi på grund av aktiveringen av osteoklaster, liksom på grund av minskad utsöndring av kalcium genom njurarna. Peptidproduktion observeras i olika maligna tumörer, såsom bröstcancer, plättcellscancer, njurcellkarcinom, multipelt myelom och vissa typer av lymfom.
I närvaro av hyperkalcemi på grund av maligna tumörer är bisfosfonater för intravenös administrering de mest effektiva läkemedlen. I USA är pamidronat och zoledronsyra de valfria läkemedlen för behandling av både mild och svår hyperkalcemi. Med användning av dessa läkemedel några dagar efter starten av behandlingen normaliserar majoriteten av patienterna koncentrationen av kalcium i blodplasmen; svar på terapi varar 1-4 veckor. Baserat på data som erhållits från randomiserade kontrollerade studier, drogs slutsatsen att vid användning av intravenösa former av zoledronsyra och ibandronat var norcalcemia vanligare och kvarstod längre än med pamidronat, även om skillnaderna var relativt små.

Biverkningar av bisfosfonater

De mest karakteristiska biverkningar som är förknippade med intravenös administrering av bisfosfonater innefattar akutfasövergående influensaliknande reaktioner (feber, artralgi och myalgi) som utvecklas inom 24 timmar efter det att läkemedlet tagits. Hypokalcemi är också karakteristisk, men det sällan åtföljs av några symtom. För att förebygga symptom på hypokalcemi rekommenderas det att förskriva kalcium (500-1000 mg / dag) och D-vitamin (400 U / dag) i munnen. I närvaro av D-vitaminbrist, liksom vid uppehållen hypokalcemi, vilket sällan observeras, indikeras parenteral administrering av detta vitamin.
Bisfosfonater har uttalad nefrotoxicitet, vars grad beror på de totala doserna, liksom på frekvensen av intravenös administrering av läkemedel. När kreatininclearance är mindre än 30 ml / min, är förskrivning av denna grupp av läkemedel kontraindicerad. Dessutom bör dosen av bisfosfonater minskas med kreatininclearance från 30 till 60 ml / min. Innan varje behandling med bisfosfonater startas, ska plasmakreatininkoncentrationerna utvärderas.
När du använder droger zoledronsyra, liksom andra bisfosfonater, finns det en ökad risk för osteonekros hos mandibulen. Nästan alla patienter som utvecklade denna komplikation hade en historia av orala sjukdomar. För att minska risken för osteonekros, visas i grupper av patienter med ökad risk en noggrann omorganisation av munhålan, regelbunden tandundersökning samt avslag på tandläkarmottagning under behandling med zoledronsyra.

Benmetastaser: 5 platser

Benmetastaser anses vara en av de viktigaste komplikationerna av maligna neoplasmer. Benmetastaser är sekundära maligna tumörer i benvävnaden som uppstår när cancerceller passerar från lesionen till lymfflödet och blodbanan. Vanligtvis bildas benmetastaser redan i de sista stegen av maligna patologier. I grund och botten uppträder metastasering av benvävnad under loppet av bröstcancer eller malign neoplasma i prostata. Sådana formationer manifesteras av intensiv smärta, stora mängder kalcium samt frekventa frakturer.

Symtom: Benmetastaser

Onkologer definierar flera olika typer av metastaser, i synnerhet, såsom: osteoblastisk; osteolytisk; blandad. De vanligaste typerna av metastaser finns.

Ben, som har en bra blodtillförsel, är oftast föremål för metastaser, i synnerhet kan de vara i:

Ursprungligen avslöjade förändringar i benvävnad inte alls, men med tiden provocerar de mycket starka smärtor, vilket är förknippat med stimulering av smärtreceptorer.

Benmetastaser manifesterar sig inte initialt.

Symtom på benmetastaser manifesteras med den intensiva spridningen av maligna celler från tumören hos andra organ. I vissa fall kan en tätning hittas i det drabbade området. Vid klämning av stora blodkärl kan blodtillförselstörningar inträffa, och om nervändamål påverkas kan neurologiska symtom uppstå.

Diagnosen fastställs på grundval av:

• klagomål;
• Historia tar;
• inspektion;
• Laboratorie- och instrumentstudier.

Patienter med MTS kan uppleva en livshotande komplikation - hypercalcimi. En sådan manifestation uppstår på grund av den ökade aktiviteten hos vissa celler, vilket resulterar i mycket kalcium från det förstörda benet. På grund av detta minskar mängden vätska i kroppen vilket orsakar absorption av kalcium genom njurarna.

Hypercalcimia framkallar dysfunktion hos olika organ och system. På nervsystemets sida observeras mentala störningar, slöhet och förvirring.

På den del av kardiovaskulärsystemet kan det finnas sådana tecken som:

• Reducerat tryck;
• arytmi;
• Sänka hjärtfrekvensen.

I vissa fall är även hjärtsvikt möjligt. Dessutom är olika slags störningar och förändringar hos matsmältningsorganen också möjliga.

En annan överträdelse i benmetastaser kan vara patologiska frakturer, som observeras vid förstörelsen av mer än 50% av benet.

Ofta sker en sådan överträdelse med metastaser i lårbenen och ryggraden. Ländryggen och bröstregionerna lider mycket. Skada kan åtföljas av klämning av nervändar och ryggmärgen. Metastasin påverkar benmärgen, som är förknippad med ryggskador. Vid metastaser kan det finnas akuta eller progressivt progressiva störningar. När man klämmer i ryggmärgen och nervändarna lider patienter med metastaser av svår smärta.

Det är viktigt! I närvaro av metastaser i benen krävs en tidig diagnos samt adekvat behandling.

Behandling: benmetastaser

Benmetastaser är bland de mest komplexa komplikationerna av maligna neoplasmer, därför bör de behandlas så snart som möjligt. Vanligtvis förekommer förekomst av denna patologiska process att cancer har gått in i det fjärde steget. I det fall då sjukdomen försummas och metastaser har spridit sig djupt i benvävnaden är livslängden kort och är bara några månader.

Ofta förekommer metastaser i onkologi under den initiala utvecklingen av sådana typer av cancer som:

• Prostatakörteln;
• Njurarna;
• Mammakörteln;
• lungor;
• Sköldkörteln.

Benmetastaser kan också uppstå när maligna celler i andra organ påverkas. Ofta påverkar patologin revbenen, skallen, bäcken och lårbenen, liksom ryggraden.

Benmetastaser är bland de svåraste komplikationerna av maligna neoplasmer, så de ska behandlas så snart som möjligt.

Trots det faktum att prognosen för metastaser i benvävnad ofta är ogynnsam, är det nödvändigt att utföra behandling som kommer att underlätta patientens liv och förlänga livet.

För att eliminera benmetastaser, tillämpa sådana tekniker som:

• kemoterapi;
• Strålbehandling
• Användningen av droger.

För att uppnå det mest positiva resultatet måste du kombinera alla dessa tekniker. Dessutom föreskrivs patienten läkemedel vars verkan syftar till att minska smärta, såväl som immunostimulantia. För behandling används bisfosfonater ofta för att eliminera lesioner.

Är det möjligt att bota benmetastaser?

Många patienter är intresserade av att metastaser kan botas fullständigt och på vilken process av fullständig återhämtning beror. Efter operationen utförs strålterapi och kemoterapi. Huvudsyftet med dessa tekniker är att förhindra metastasering.

Kemoterapi är en av metoderna för behandling av benmetastaser.

Benmetastaser är fullständigt behandlingsbara och att utföra terapi genom att tillämpa samma metoder som mammas tumör, nämligen:

• Kirurgisk excision
• Strålbehandling
• Kemoterapi.

Den största svårigheten ligger i det faktum att vissa metastaser, i synnerhet som den osteosklerotiska typen, är praktiskt taget inte känsliga för kemoterapeutiska läkemedel. Dessutom är sannolikheten för remission minimal. Därför utförs terapi endast för att lindra symtom och förlänga patientens livslängd.

Prognos: benmetastaser

En malign neoplasm i njurarna, leveren och många andra organ kan leda till bildandet av metastaser i benen på låren, ryggraden, revbenen. Sådana sekundära störningar påverkar signifikant utfallet av sjukdomen.

Om det finns en metastasprocess i benen, kan detta bero på faktorer som:

• Tumor lokalisering;
• Distributionsnivån;
• Specificiteten av benformationer;
• Funktioner av terapi;
• Kroppens tillstånd.

Tumörceller avlägsnas från det drabbade organet, som genom penetration av metastaser i lymfsystemet eller blodet. De kan lokaliseras i närliggande och avlägsna områden och bildar därigenom en ny tumör, som med sina egenskaper liknar en grundutbildning.

Prognosen för benmetastaser är ganska nedslående, speciellt för lungcancer, eftersom livslängden är bara några månader.

Utseendet av metastas i benen (video)

Benmetastaser anses vara ett mycket farligt tillstånd som signifikant försämrar livskvaliteten och dess varaktighet, därför är det viktigt att genomföra en kompetent och snabb behandling.

Stödande terapi med bisfosfonater

Bisfosfonater är en viktig komponent vid behandling av maligna neoplasmer. I klinisk praxis används de för att lindra hyperkalcemi vid multipel melanom, metastaser och brösttumörer och prostatacancer.

Drogerna i denna grupp minskar signifikant risken för komplikationer i skelettsystemet och förhindrar benmetastas i bröstcancer.

Bisfosfonater är kemiska analoger av pyrofosfater (Zometa, Veroclas), som hämmar benresorption av osteoklaster. Det huvudsakliga metaboliska enzymet mevalonat hämmas av kraftiga kvävehaltiga bisfosfonater (risedronat, zoledronsyra).

Bisfosfonater för benskador

Vid diagnos av benmetastaser har patienten ofta smärta, frakturer, kompression av nervänden, hyperkalcemi. Den vanligaste dödsorsaken hos denna patientgrupp är skelettsystemets skador och de är visade att de inkluderar bisfosfonater i behandlingsregimen.

Baserat på röntgenkännetecken är metastaser uppdelade i två grupper: osteoblastisk och osteolytisk. Om vi ​​anser att dessa två arter är exakt motsatta av varandra, ökar osteoblasternas antal och aktivitet väsentligt i nästan vilken metastas som helst, osteoblastiska metastaser av prostatacancer är inget undantag.

Patologisk aktivering av osteoklaster är orsaken till utvecklingen av komplikationer. Bisfosfonater minskar risken för benkomplikationer något. Zoledronsyra reducerar till exempel incidensen av benkomplikationer i flera melanom och brösttumörer med benmetastaser. Zoledronsyra minskar också risken för komplikationer hos patienter med benmetastaser av prostatacancer, lungcancer och andra tumörer.

Bisfosfonater är ganska fasta i terapeutisk praxis som stöd för droger, men det finns ingen överens om metoderna för deras användning, tidpunkten för behandling eller doseringsregimer bland specialister.

Användning av bisfosfonater för benmetastaser

Benmetastaser är resultatet av den ömsesidiga växelverkan mellan tumörceller och den metaboliskt aktiva benvävnaden. Adhesion av tumörceller till benstrukturer, invasion, neoangiogenes och proliferation inträffar under utveckling av metastaser.

Efter att ha undersökt bisfosfonater antas det att de blockerar alla ovanstående processer. Tre kontrollerade studier av effekten av klodronat på utvecklingen av benmetastaser hos kvinnor med primär bröstcancer med hög risk genomfördes. Enligt resultaten av två av dessa studier reducerar clodronat signifikant risken för nya metastaser i benet.

Ytterligare studier fortsätter att bedöma bisfosfonaternas roll i rollen som profylaktisk terapi i bröstcancer och andra cancerformer.

Hyperkalcemi och bisfosfonater

Den främsta orsaken till hyperkalcemi är hög kalciumavstötning från benvävnaden. Med benenes nederlag genom metastaser förstörs de av osteoklaster och som ett resultat den aktiva frisättningen av kalcium. Peptider som produceras av tumörvävnad kan också aktivera osteoklasterna och minska kalciumsekretionen av njurarna.

Peptidproduktion kan inträffa under cancerpatologi: brösttumörer, plättcellscancer, flera melanom, vissa lymfom. I början av medicinen, efter några dagar har patienten en stabiliserad kalciumkoncentration i blodet.

I randomiserade studier visade sig att kalciumhalten observerades oftare och kvarstod längre vid användning av läkemedlet zoledronsyra och bandronata, i motsats till pamidronat, fastän skillnaden var liten.

Biverkningar av bisfosfonater

Övergående influensaliknande fenomen, såsom feber, artralgi och myalgi, förekommer oftast dagen efter intravenös administrering av bisfosfonater. Asymptomatisk hypokalcemi kan också förekomma. För förebyggande behandling rekommenderas användningen av kalcium i dosen 500-1000 mg / dag och vitamin D 400 U / dag oralt.

Parenteral administrering kan endast föreskrivas vid vitamin D-brist och ihållande hypokalcemi. Bifosfonater är nefrotoxiska, graden av skador på njurarna beror på dosen och antalet intravenösa injektioner. Dessa läkemedel kan inte ordineras för kreatininclearance mindre än 30 ml / min. Doserna bör också reduceras om clearance varierar mellan 30-60 ml / min.

Före varje föreskriven behandlingsperiod är det nödvändigt att kontrollera koncentrationen av kreatinin i blodplasman. Vid utnämning av droger zoledronsyra, mindre andra bisfosfonater, möjlig osteonekros av mandibulen. Patienter med en historia av orala sjukdomar är mer benägna att denna komplikation.

För att minska risken för komplikationer, regelbunden oral sanering, förebyggande tandprovningar samt vägran av kirurgiska ingrepp under hela behandlingsperioden är nödvändiga.

- innovativ terapi;
- hur man får en kvot i onkologicentralen
- deltagande i experimentell terapi;
- hjälp vid akut sjukhusvistelse.

Hur och varför använda bisfosfonater i onkologi?

Bisfosfonater i onkologi används ofta av läkare för att förhindra hyperkalcemi orsakad av cancer, liksom i multipel myelom, metastasering av prostata och bröstcancer. Dessa läkemedel minskar risken för komplikationer från skelettsystemet. Hos kvinnor med bröstcancer hindrar de utkomsten av benmetastaser.

Bisfosfonater är artificiella analoger av pyrofosfat (Veroclast, Zomet, etc.). De hämmar processen med benförfall genom osteoklaster som arbetar enligt olika principer. En grupp läkemedel som innehåller kväve (till exempel pamidronat, risedronat och andra) inhiberar farnesyldifosfatsyntas, vilket är det huvudsakliga enzymet i mevalonatmetabolism.

När används de och varför?

Dessa läkemedel används för att skydda ben från effekterna av maligna tumörer, för behandling och förebyggande av ett antal sjukdomar.

Oftast används de i cancer:

De har följande effekter:

• lindrar benproblem som kan orsakas av myelom eller metastaser;
• lägre blodkalciumnivåer;
• göra benen starkare och minska sannolikheten för frakturer.

Använd vid benskada

En av de riktade användningarna av bisfosfonater är närvaron av benmetastaser. Detta är en av de vanligaste orsakerna till döden hos patienter, och de orsakar också frakturer, svår smärta, ryggmärgs kompression, nervrots och hyperkalcemi.

Benmetastaser kan vara osteolytiska eller osteoblastiska.

Osteoklaster spelar en viktig roll vid utvecklingen av skelettkomplikationer.

Bisfosfonater har en effektiv effekt på att stoppa denna process och används ständigt i medicinsk praxis, men forskare har ännu inte utvecklat klara metoder och doser av läkemedlet.

Använd med benmetastaser

Benmetastaser kännetecknas av närvaron av en ömsesidig interaktion mellan tumörceller och aktiv benvävnad. Med tillväxten av metastaser noteras vidhäftning av tumörceller med benstruktur, invasion, proliferation och neoangiogenes.

Prekliniska studier har visat att bisfosfonater hämmar alla dessa steg.

Användning vid hyperkalcemi

Hyperkalcemi i cancer utvecklas på grund av det faktum att kalcium frigörs för snabbt från benen. Om en metastatisk skada uppstår beror frisättningen av kalcium på lokal destruktion av benvävnad genom osteoklaster.

Också kan hyperkalcemi utvecklas på grund av ökad osteoklastaktivitet eller på grund av kalciumutsöndring av njurarna.

• konstant törst;
• illamående;
• förstoppning;
• dåsighet;
• svaghet och ökad bräcklighet hos benen.

I närvaro av denna sjukdom är bisfosfonater bland de mest effektiva medicinska läkemedlen. Inom några dagar efter den första injektionen normaliserar patienten nivån av kalcium i blodet. Effekten kan vara i en månad. De mest effektiva är zoledronsyra och ibandronat.

Lista över bisfosfonater som används för att behandla cancer:

Bisfosfonater och deras roll vid behandling av patienter med benmetastaser

Om artikeln

För citering: Perevchikova N.I. Bisfosfonater och deras roll vid behandling av patienter med benmetastaser // BC. 2007. №14. S. 1100

Metastatisk benskada är en av de vanligaste manifestationerna av neoplastiska sjukdomar. Benmetastaser komplicerar ofta förloppet av bröst-, prostata-, lung-, njure- och sköldkörtelcancer. Tumörer i mag-tarmkanalen, äggstockscancer, melanom och lymfom, även om de är mindre vanliga, kan också metastasera till benet. I multipel myelom är flera tumörskador av benen en av de viktigaste manifestationerna av sjukdomen. Benmetastaser förvärrar signifikant patienternas tillstånd, vilket orsakar smärta, patologiska frakturer. Med nederlag i ryggradsspecifika symptom på ryggmärgs kompression med symtom på pares eller förlamning av lemmar och bäckenstörningar uppstår.

Utbytesstörningar i benmetastaser inkluderar en sådan potentiellt livshotande komplikation som hyperkalcemi.
Medianöverlevnaden hos patienter med benmetastaser varierar från 6 till 48 månader beroende på typen av tumör, och med användning av moderna behandlingsmetoder kan det vara mycket mer.
Tabell 1 visar data från Rubens och Coleman [1], som karakteriserar frekvensen av förekomsten av benmetastaser i olika tumörer och patientöverlevnad.
Av särskild vikt är livskvaliteten hos patienter med benmetastaser. Cirka hälften av dessa patienter har så kallade skelettkomplikationer - smärta, patologiska frakturer, ryggmärgs kompression, hyperkalcemi. Frekvensen av sådana komplikationer varierar beroende på tumörens natur och intensiteten i behandlingen. Risken för skelettkomplikationer är således hög hos patienter med osteolytisk metastaser av bröstcancer (BC). I avsaknad av behandling med bisfosfonater är det årliga antalet skelettkomplikationer ca 4, inklusive 2 patologiska frakturer. Hög risk för skelettkomplikationer hos patienter med myelom, benmetastaser av prostatacancer. Cirka 80% av patienterna med benmetastaser av njurcellscancer har skelettkomplikationer, förvärrar sjukdomsförloppet och inaktiverar patienter. Komplikationer som uppträder hos patienter med benmetastaser, inte bara orsakar lidande utan också signifikant ökar kostnaden för behandlingen. Enligt resultaten från en särskild studie [2] med användning av data från försäkringsbolag överstiger den totala kostnaden för behandling av en patient med skelettkomplikationer kostnaden för behandling av en patient med benmetastaser utan komplikationer med mer än 48 000 dollar i 1990 års priser. Modern terapi, inklusive strålning, kirurgi, kemo- och hormonbehandling förbättrar resultaten av behandlingen av patienter med benmetastaser, främst patienter som lider av bröst- och prostatacancer samt myelom. Av särskild betydelse vid behandling av patienter med benmetastaser är användningen av läkemedel som specifikt kan påverka benvävnaden - bisfosfonater.
Verkningsmekanism och tolerans för bisfosfonater
Studier under de senaste 20 åren har väsentligt utökat förståelsen för patofysiologin hos benmetastaser. Det är känt att osteogenes, som uppträder genom hela människans liv, uppstår på grund av aktiviteten hos osteoklaster som resorberar ben och osteoblaster som bildar ny benvävnad.
Tumörceller producerar ett antal tillväxtfaktorer och cytokiner, liksom ett protein som hör samman med parathyroidhormon (PTHrP - parathyreoidhormonrelaterat protein), som rekryterar osteoklastprekursorer och aktiverar mogna osteoklaster.
En av de främsta mekanismerna för stimulering av osteoklastaktivitet är aktiveringen av Kappa B-kärnfaktorreceptorn (RANK - Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B) genom sin naturliga ligand RANK-L. RANK och osteoprotegerin konkurrerar om association med RANK-L, som under fysiologiska förhållanden modulerar aktiviteten hos osteoklaster och säkerställer normal benbildning. Med osteoklaster med överdriven aktivitet utan motsvarande aktivering av osteoblaster uppträder överdriven benresorption och realisering av benmetastaser.
Därför har försök att påverka osteoklaster, förhindra deras aktivering, mognad och rekrytering av sina föregångare blivit huvudfokus för forskning om behandling av benmetastaser.
Bland de läkemedel som hämmar aktiviteten hos osteoklaster (kalcitonin, galliumnitrat, bisfosfonater) visade sig bisfosfonater vara mest aktiva.
Första generationen bisfosfonater, i synnerhet klodronat, på grund av låg biotillgänglighet efter oral administration, krävde användning av stora doser (upp till 3200 mg), vilket var obekvämt för patienter och orsakade biverkningar från mag-tarmkanalen (illamående, kräkningar, esofagit, smärta mage diarré). Intravenös administrering av klodronat i en dos av 1500 mg krävde en långsam, timlång administrering för att förhindra renaltoxicitet.
De första kvävehaltiga bisfosfonaterna, pamidronaten och alendronatet, som skapades på 80-talet av 20-talet, visade sig vara mer aktiva hämmare för benresorption än första generationens bisfosfonater. I prekliniska studier visades att kvävehaltiga bisfosfonater, i synnerhet pamidronat är 10-100 gånger aktivare än klodronat, är ibandronat 10 gånger mer aktiv än pamidronat och zoledronsyra, som innehåller 2 kväveatomer i en molekyl, är 30-850 gånger aktivare än pamidronat [3].
Mer uttalad aktivitet av kvävehaltiga bisfosfonater minskar tiden för introduktionen. Pamidronat i en dos av 90 mg administreras inom 4 timmar, ibandronat i en dos av 6 mg - inom 1-2 timmar, zoledronsyra (Zometa) i en dos av 4 mg - inom 15 minuter. Dos och tid för intravenös administrering av bisfosfonater begränsas av eventuellt njursvikt och därför rekommenderas bestämning av serumkreatinin före användningstillfället såväl som före varje administrering av läkemedlet. Vid en ökning av kreatinin utsätts nästa infusion tills kreatininindexen minskar till initialnivå eller minskar till siffror som bara är 10% högre än initialnivå.
Användning av bisfosfonater rekommenderas inte till patienter med kreatininindex högre än 3 mg / dl, utom i fall av vital nödvändighet, när den möjliga nyttan överväger risken (till exempel vid akutvård vid hyperkalcemi).
Erfarenheten av att behandla mer än 3000 patienter som fick bisfosfonater (pamidronat, ibandronat, zoledronsyra) intravenöst varje månad i två år visade sig att en signifikant ökning av serumkreatinin inträffar hos högst 10% av patienterna.
En signifikant ökning av kreatinin förstås som en ökning på mer än 0,5 mg / dl med baslinjevärden mindre än 1,4 mg / dl, en ökning med 1,0 mg / dl eller mer hos patienter med baslinjekreatininnivåer större än 1,4 mg / dl eller en ökning med 2 eller flera gånger jämfört med baslinjen (tabell 2).
Resultaten av behandling av 643 patienter som fick zoledronsyra eller en placebo för metastaser i benmärgsprostatacancer i 24 månader visade att frekvensen av serumkreatininhöjd hos patienter är densamma i båda grupperna.
I studien av ibandronat visades det att inga doser av njursvikt vid en dos av 6 mg administrerades som intravenösa infusioner i 1-2 timmar, var 3-4 veckor i upp till 96 veckor hos patienter med benmetastaser av bröstcancer, såväl som vid användning av ibandronat i en dos av 50 mg / dag. oralt [4].
Om patientkriterierna är uppfyllda och kreatininindikatorerna övervakas under behandlingsprocessen är det uppenbart att långvarig användning av moderna bisfosfonater är möjlig utan signifikanta manifestationer av nefrotoxicitet.
Andra biverkningar vid användning av bisfosfonater är måttligt uttalade och orsakar i regel inte behovet av att avbryta läkemedlet. Intravenös administrering kan åtföljas av influensaliknande syndrom, som ofta uppträder efter den första injektionen. Detta uppenbaras av feber, trötthet, smärta i benen.
En retrospektiv analys av 10 000 patienter behandlade med bisfosfonater avslöjade en sällsynt men allvarlig komplikation som uppträder hos mindre än 1% av patienterna, osteonekros i käken. Enligt upplevelsen av M.D. Anderson Cancer Center, där bisfosfonater systematiskt fick mer än 4000 patienter, observerades osteonekros hos käken hos 1,2% av patienterna med benmetastaser av bröstcancer [4]. Denna komplikation är fortfarande oklart. Nuvarande rekommendationer kokar ner till obligatorisk oral sanering innan behandling med bisfosfonater initieras, noggrann hygien hos patienter som får bisfosfonater, och med undantag för invasiva tandprocedurer under behandlingen.
Bisfosfonater för ben
bröstcancermetastaser
Kliniska studier har visat att infusioner av bisfosfonater är ett sätt att välja hyperkalcemi orsakad av tumörskador hos benen i Pagets sjukdom och benmetastaser. Clodronat, ibandronat, pamidronat och zoledronsyra (Zometa) i randomiserade studier har visat förmågan att minska antalet skelettkomplikationer, inklusive frakturer, smärta, hyperkalcemi och ryggmärgs kompression. Kliniska försök visade en ökning av tiden till den första skelettkomplikationen (händelse), d.v.s. en ökning av händelsefri period, minskad behov av strålbehandling och ortopedisk / kirurgisk ingrepp och en förbättring av livskvaliteten hos patienter med benmetastaser av maligna tumörer vid användning av bisfosfonater.
Benmetastaser av bröstcancer är indikationer på användningen av bisfosfonater. Effekten av bisfosfonater hos patienter med benmetastaser av bröstcancer har visat sig i randomiserade studier som jämförde resultaten av användningen av bisfosfonater och placebo. Som ett effektkriterium använde dessa studier graden av skelettkomplikationer, benämnd skelettrelaterade händelser (SRE) - förekomsten av en patologisk fraktur, ryggmärgs kompression, utveckling av hyperkalcemi, ökad smärta, strålningens början eller ortopedkirurgi enligt indikationer.
Minskningen av antalet skelettkomplikationer och deras senare förekomst hos patienter med benmetastaser av bröstcancer erhölls med användning av intravenösa bisfosfonater - pamidronat (Aredia), zoledronsyra (Zometa) och ibandronat jämfört med kontrollgrupper av patienter som fick placebo. I en granskning av Pavlakis analyserades 21 randomiserade studier som utvärderade bisfosfonaternas roll i benmetastaser av bröstcancer [5]. För alla typer av benmetastaser (osteolytisk och blandad osteolytisk / osteoblastisk) har intravenösa bisfosfonater visat sig minska risken för skelettkomplikationer i större utsträckning än oralt (CI 0.78-0.89, s. 11.07.2007 Njurcancer

Epidemiologi och etiologi. Njurcancer rankas 10: e i sjukdomsincidensen.

Prostatacancer (PCa) är den vanligaste maligna nyfödda.

Bisfosfonater med metastaser

Bisfosfonater är hjälpämnen som används i benmetastaser för att förhindra komplikationer som smärta, frakturer och komprimering i ryggmärgen som är associerade med tumörskador. Tillsammans med den monoklonala antikroppen denosumab utgör bisfosfonater en grupp osteo-modifierande medel (OMA), det vill säga preparat som ändrar benstrukturen.

Indikationer för utnämning av bisfosfonater

Tumörceller orsakar benförlust eller förtjockning, men i båda fallen reduceras benstyrkan signifikant. Hos 80% av patienterna med metastaser i benen finns det smärtor av varierande svårighetsgrad, som inte går i vila. Sannolikheten för fraktur beror på belastningen på benet och graden av förstöring av ytskiktet - där det är tunnare, finns det mer utrymme för sprickbildning.

Benet består av en organisk matris, huvudsakligen typ I kollagen och hydroxiapatit mineralämne. Benvävnaden bildas ständigt av osteoblastcellerna, som omvandlas till en osteocyt - bencellen - och samtidigt förstöras av osteoklasterna, allt balanseras i ett hälsosamt skelett. Cancerceller stimulerar osteoklaster (på grund av vilka ben som förstörs) och bisfosfonater inhiberar osteoklastaktivitet.

preparat

På deras arsenal har onkologer tre generationer bisfosfonater för behandling av komplikationer av metastaser:

1. klodronat,
2. pamidronat,
3. Ibandronat och Zoledronat.

Alla preparat av bisfosfonater, oavsett generation, förhindrar den patologiska destruktionen av benvävnad. Men bisfosfonater påverkar inte metastaser i andra organ och vävnader, eftersom de inte dödar maligna celler. Med användningen minskar andelen benkomplikationer med en tredjedel.

Bifosfonater har använts i två decennier, men det var inte möjligt att ta reda på vilket läkemedel som är bättre och vad som bör föredras för att behandla komplikationerna av metastaser.

1. Clodronate (Bonefos ™) framställs i form av kapslar, 4 kapslar tas omedelbart i en tom mage - dagskursen, de tvättas bara med rent vatten, du ska inte äta mat eller ta andra läkemedel i en timme för att inte inaktivera läkemedlet.
2. Ibandronat (Bandronat ™), ett piller tas en gång i morgon en timme före en måltid och tvättas med ett glas vatten, olägenhet - en timme efter att ha tagit det är omöjligt att ligga ner. Det kan också administreras intravenöst 15 minuter var tredje till fyra veckor.
3. Pamidronat (Aredia ™) ska injiceras i en ven i minst 2-4 timmar i en halv liter saltlösning.
4. Zoledronsyra (Zometa ™) injiceras också intravenöst i 15 minuter i 100 ml av lösningen, utan föregående dehydratisering, till exempel efter att ha tagit diuretika. Efter ett års behandling kan läkemedlet endast användas en gång var tredje månad.

Vid multipel metastaser med svårt smärtssyndrom rekommenderas intravenös administrering av bisfosfonater, eftersom de i dessa former är mindre mottagliga för inaktivering av livsmedel.

Komplikationer när du tar bisfosfonater

Alla bisfosfonater utsöndras huvudsakligen av njurarna i praktiskt taget oförändrad form och spikiga kristallina komplex bildas i njurarnas tubuler. På grund av eventuell skada på renal tubulär med kristaller, införs de i lösningar under lång tid. Före varje administrering bestäms njurfunktionen, vilken kreatinin återspeglas i den biokemiska analysen av blod, och en urinanalys utförs. Med nedsatt njurfunktion förändras inte intervallen mellan injektioner, som regel, samma standard 3-4 veckor, men den ena dosen av det administrerade medlet reduceras.

En allvarlig komplikation av användningen av läkemedel - aseptisk, det vill säga icke-infektiös, nekros av mandibulen. Med vad det är kopplat till har de inte tänkt ut det, men för att förebygga denna komplikation rekommenderas det att bota carious tänder innan de börjar använda drogen. Denna rekommendation verkar inte vara lätt att genomföra eftersom tandbehandling tar lång tid, särskilt med tanke på den negativa destruktiva effekten av kemoterapi på gingival slemhinnan, vilket förvärrar näringen av dental vävnad.

När du får clodronat kan diarré förekomma, som därefter går ensam.

Alla droger efter injektion i en ven kan orsaka influensaliknande syndrom av varierande svårighetsgrad: feber, värkande muskler och leder, generell sjukdom. En otäck reaktion reduceras av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Bifosfonatets användningstid bestäms med effektiviteten, men inte mindre än ett år, då övergången till denosumab rekommenderas.

Om du behöver en onkologs samråd om användningen av bisfosfonater, ring oss. Vi väljer för dig en klinik i Moskva eller utomlands, där de mest moderna drogerna används för att behandla cancer. Ring: 8 (800) 777-37-25.

Bisfosfonater vid kemoterapi

Metastatisk benskada är en av de vanligaste manifestationerna av neoplastiska sjukdomar.

Benmetastaser komplicerar ofta förloppet av bröstcancer, prostatacancer, lung, njure och sköldkörtelcancer.

Tumörer i mag-tarmkanalen (GIT), äggstockscancer, melanom och lymfom, även om de är mindre vanliga, kan också metastasera till benet.

I multipel myelom är flera tumörskador av benen en av de viktigaste manifestationerna av sjukdomen. Benmetastaser förvärrar signifikant patienternas tillstånd, vilket orsakar smärta, patologiska frakturer. Med nederlag i ryggradsspecifika symptom på ryggmärgs kompression med symtom på pares eller förlamning av lemmar och bäckenstörningar uppstår.

Utbytesstörningar i benmetastaser inkluderar en sådan potentiellt livshotande komplikation som hyperkalcemi.

Medianöverlevnaden hos patienter med benmetastaser varierar mellan 6 och 48 månader. beroende på typen av tumör och med användning av moderna behandlingsmetoder kan det vara mycket större och därmed tar deras livskvalitet särskild vikt.

Modern terapi, inklusive strålning, kirurgi, kemoterapi och hormonbehandling, förbättrar resultaten av behandlingen av patienter med benmetastaser, särskilt patienter som lider av bröstcancer och prostatacancer samt myelom. Av särskild betydelse vid behandling av patienter med benmetastaser är användningen av läkemedel som specifikt kan påverka benvävnad - bisfosfonater.

Det är känt att benbildning som uppstår genom en persons liv beror på osteoklasternas aktivitet som resorberar ben och osteoblaster som bildar ny benvävnad.

Tumörceller producerar ett antal tillväxtfaktorer och cytokiner, liksom ett parathyreoid-hormonrelaterat protein (PTHrP) associerat protein, som rekryterar osteoklastprekursorer och aktiverar mogna osteoklaster.

En av huvudmekanismerna för stimulering av osteoklastaktivitet är aktivering av kärnfaktorreceptorkappa B (RANK) med sin naturliga ligand RANK-L. RANK och osteoprotegerin konkurrerar om kommunikation med RANK-L, som under fysiologiska förhållanden modulerar aktiviteten hos osteoklaster och säkerställer normal benbildning. När osteoklaster överdriven aktivitet utan lämplig aktivering av osteoblaster uppträder överdriven benresorption och bildning av benmetastaser.

I detta avseende har försök att påverka osteoklaster, förhindra deras aktivering, mognad och rekrytering av sina föregångare, blivit huvudfokus för forskning om behandling av benmetastaser.

Bland de läkemedel som hämmar aktiviteten hos osteoklaster (kalcitonin, galliumnitrat, bisfosfonater) visade sig bisfosfonater vara mest aktiva.

Kvävehaltiga bisfosfonater är mer aktiva hämmare av benresorption än första generationens bisfosfonater. I prekliniska studier visades att kvävehaltiga bisfosfonater, särskilt pamidronat, är 10-100 gånger aktivare än klodronat, ibandronat är 10 gånger mer aktiv än pamidronat och zoledronsyra, som innehåller två kväveatomer i en molekyl, 30-850 gånger aktivare än pamidronat.

Mer uttalad aktivitet av kvävehaltiga bisfosfonater tillåter att tiden för introduktion minskar. Pamidronat (Aredia) i en dos av 90 mg administreras inom 4 timmar, ibandronat (Bondronate) i en dos av 6 mg - 1-2 timmar, zoledronsyra (Zometa) i en dos av 4 mg - inom 15 minuter.

Dosen och tiden för på / vid införandet av bisfosfonater begränsas av eventuellt njursvikt. Det är därför rekommenderat att bestämma serumkreatinin före användningstillfället såväl som före varje administrering av läkemedlet. Vid en ökning av kreatinin utsätts nästa infusion tills kreatininindexen minskar till initialnivå eller till siffror som bara är 10% högre än initialnivå.

Om patientvalskriterierna och kreatininindexen övervakas under behandling, är långvarig användning av moderna bisfosfonater möjlig utan signifikanta manifestationer av nefrotoxicitet.

Andra biverkningar vid användning av bisfosfonater är milda och behöver i regel inte upphöra med läkemedlet. In / i introduktionen kan åtföljas av influensaliknande syndrom, som ofta inträffar efter den första injektionen. Detta uppenbaras av feber, trötthet, smärta i benen.

En retrospektiv analys av 10 000 patienter behandlade med bisfosfonater avslöjade en sällsynt men allvarlig komplikation som uppträdde hos mindre än 1% av patienterna, osteonekros i käken. Naturen hos denna komplikation förblir otydlig, därför rekommenderas att noggrant övervaka tillståndet av munhålan hos patienter som får bisfosfonater och för att undvika under behandling av invasiva tandprocedurer.

Kliniska studier har visat att på / i introduktionen av bisfosfonater - valmetoden för hyperkalcemi orsakad av tumörskador hos benen. Clodronat, ibandronat, pamidronat och zoledronsyra i randomiserade studier har visat förmågan att minska antalet skelettkomplikationer, inklusive frakturer, smärta, hyperkalcemi och ryggmärgs kompression.

Kliniska studier avslöjade en ökning av tiden till den första skelettkomplikationen (händelse), d.v.s. en ökning av den händelsesfria perioden, en minskning av behovet av strålterapi och ortopediska hjälpmedel och en förbättring av livskvaliteten hos patienter med benmetastaser av maligna tumörer vid användning av bisfosfonater.

Hos patienter med benmetastaser av bröstcancer minskar användningen av bisfosfonater förutom hormon och kemoterapi risken för att utveckla skelettkomplikationer. Användningen av bisfosfonater hos patienter med bröstcancer utan benmetastaser är inte lämplig.

På grund av det faktum att bisfosfonater används för att behandla osteopeni och osteoporos undersöks för närvarande möjligheten att använda dessa läkemedel hos patienter med bröstcancer i klimakteriet som får aromatashämmare som en adjuvansbehandling.

De första resultaten av Z-FAST-studien (Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) indikerar att användningen av zoledronsyra i en dos av 4 mg i / v var 6: e månad. kan förhindra förekomst av osteopeni hos patienter som får adjuvans letrozol (Femara).

Liknande resultat erhölls i ARIBON-studien med användning av ibandronatavdoz 150 mg oralt en gång i månaden för bröstcancerpatienter som fick adjuvansanastrozol (Arimidex).

Användningen av bisfosfonater, huvudsakligen i form av månatliga intravenösa injektioner, betraktas som den internationella standarden för behandling av patienter med benmetastaser, oberoende och samtidigt med uppförande av en annan behandling (kemo-, hormon- och strålbehandling).

Användningen av bisfosfonater bör börja omedelbart efter detektion av benmetastaser och fortsätta i obestämd tid beroende på tolerans, med regelbunden övervakning av njurfunktionen (bestämning av kreatininnivå före nästa injektion av läkemedlet).

Av särskilt intresse är studien av bisfosfonaternas direkta antitumörverkan. Experimenten visade möjligheten att zoledronsyra påverkar tumörtillväxten i oitro och in vivo genom både direkta effekter på vidhäftning och invasion av tumörceller och indirekta effekter på angiogenes och immunmodulation samt möjligheten till synergism av zoledronsyra och klassiska antitumorala läkemedel såsom taxaner och antracykliner.

En randomiserad klinisk studie visade förbättrade resultat hos bröstcancerpatienter som fick adjuvansbehandling i kombination med användning av zoledronsyra.

Introduktion till klinisk praxis av bisfosfonater förbättrade signifikant behandlingen av patienter med benmetastaser av maligna tumörer. Detta hänför sig i första hand till patienter med benmetastaser av bröstcancer, i vilken behandlingen av bisfosfonaternas effektivitet har bevisats övertygande i en metaanalys av flera tusen patienter som fick behandling under moderna multicenter randomiserade studier.

Möjligheten att minska antalet komplikationer som är förknippade med skador på benen, de så kallade skelettkomplikationerna, liksom möjligheten att minska smärta och förbättra livskvaliteten hos patienter som använder bisfosfonater avslöjades. Behovet av terapi med bisfosfonater av patienter med benmetastaser av prostatacancer och andra fasta tumörer (lungcancer, njure) har bevisats övertygande.

De mest aktiva läkemedlen bland bisfosfonater är den senaste generationen kvävehaltiga bisfosfonater: zoledronsyra, pamidronat, ibandronat.

Användningen av bisfosfonater i benmetastaser av maligna tumörer parallellt med kemo-, hormon- och strålterapi har blivit den moderna internationella standarden för behandling av patienter med benmetastaser av maligna tumörer samt patienter med myelom.

Beredningar av gruppbisfosfonater

Zoledronsyra (Zoledronsyra)

Synonymer: Zometa (Zometa), Resorba.

Indikationer: benmetastaser av maligna tumörer (bröstcancer, prostatacancer, njurecancer och andra maligna tumörer) och myelom (multipelt myelom); hyperkalcemi på grund av maligna tumörer.

Doser och regimer: in / i dropp i 15 minuter i en dos av 4 mg, var tredje 3-4 veckor.

Biverkningar: hypertermi, influensaliknande syndrom, huvudvärk, konjunktivit, illamående, kräkningar, anorexi, nedsatt njurfunktion, överkänslighetsreaktioner, hypofosfat, hypokalcemi, ökad serumkreatinin och urea.

Produktform: lyofiliserat pulver i 4 mg injektionsflaskor.

Ibandronsyra (Ibandronsyra)

Synonymer: Bondronat (Bondronat), Ibandronat.

Indikationer: samma som för zoledronsyra.

Doser och regimer: In / i dropp i 2 timmar vid en dos av 2-4 mg (beroende på graden av hyperkalcemi). Lämplig rehydrering krävs före administrering. Med metastatiska benläkningar kan 6 mg IV droppa i 1-2 h (med normal njurfunktion, det är möjligt att administrera IV dropp i minst 15 minuter) en gång var tredje vecka. eller 50 mg oralt dagligen.

Biverkningar: hypertermi, influensaliknande syndrom, överkänslighetsreaktioner.

Produktform: koncentrat till infusion i injektionsflaskor med 2 mg / 2 ml eller 6 mg / 6 ml; belagda tabletter, 50 mg.

Clodronsyra (Clodronic acid)

Synonymer: Bonefos (Bonefos), Clodronate, Clobir, Sindronat, Diklormetylenbisfosfonat.

Analog av naturligt pyrofosfat.

Indikationer: samma som för zoledronsyra.

Doser och regimer: används oralt för hyperkalcemi vid en dos av 3200-2400 mg / dag, uppdelad i 3-4 doser. Med normalt serumkalcium är den dagliga dosen 2400-1600 mg, uppdelad i 2-3 doser. IV används i en dos av 3-5 mg / kg. Späds med saltlösning och injiceras i 3 timmar dagligen 3-7 dagar. Efter normalisering av kalcium i blodet överförs patienterna till oral behandling.

Biverkningar: buksmärta, diarré; sällan - yrsel, känsla av trötthet, uppenbar i början av behandlingen och då, när den fortsätter, upphör. En ökning av laktatdehydrogenasaktiviteten (LDH) har beskrivits. När jag / v använder den rekommenderade dosen beskrivs fall av njursvikt. Nödvändigt att kontrollera njurens och leverfunktionen.

Produktform: 400 tabletter och 800 mg; 400 mg kapslar; koncentrera till infusion 300 mg / 5 ml.

Pamidronsyra (Pamicironsyra)

Synonymer: Aredia, Pomegara, dinatriumpamidronat.

Indikationer: samma som för zoledronsyra.

Doser och regimer: 90 mg i 250 ml infusionslösning i form av en 2-timmars intravenös infusion (inte högre än 60 mg / h) en gång eller 15-30 mg i 2-4 dagar. Den totala dosen av läkemedlet beror på kalciumhalten i serum och bör inte överstiga 90 mg. Vid multipelt myelom och hyperkalcemi administreras läkemedlet i 4 timmar eller mer i 500 ml av infusionslösningen. Det rekommenderas att rehydrera med 0,9% natriumkloridlösning före administrering eller under behandling. Upprepade kurser utförs på 3-4 veckor.

Biverkningar: asymptomatisk hypokalcemi, hypertermi, influensaliknande symtom; ibland illamående, kräkningar, huvudvärk; sällan - muskelspasmer, parestesier, hematuri, akut njursvikt.

Produktform: lösning i ampuller med 15 mg / 5 ml eller lyofiliserade ampuller 15.30, 60 och 90 mg med det vidhäftande lösningsmedlet.