Lee Fraumeni syndrom

Li-Fraumeni syndromet (Li-Fraumeni syndromet) är ett ärftligt syndrom med en autosomal dominerande arvsläge, åtföljd av tidig utveckling av tumörer och deras mångfald hos en patient. Familjhistoria belastas oftast av flera fall av utvecklingen av en tidig onkologisk process i släktingar till 1: a och 2: e grad av släktskap.

För att utveckla en sjukdom är det tillräckligt att ärva en mutation från en av föräldrarna, dvs. patologisk process utvecklas i närvaro av en mutation i heterozygot form. Det bör också komma ihåg att i ca 20% av fallen är Li-Fraumeni syndrom resultatet av en de novo-mutation, d.v.s. spontant uppkomst mutation i en av föräldrarnas bakterieceller (den så kallade spontana mutagenesen), i en sådan situation är belastningen av familjens historia frånvarande.

Oftast finns mutationer i TP53-genen, som ligger på den korta armen av kromosom 17 (17p13), bestående av 11 exoner. Hittills har flera tusen olika mutationer av TP53-genen beskrivits, det har visat sig att de flesta mutationer är lokaliserade mellan 5: e och 8: e exonen, några av förändringarna är i icke-kodande regioner i genen, vissa mutationer representeras av omfattande deletioner som kan identifieras med hjälp av MLPA-metoden (multiplexligasberoende amplifiering av prober, från den engelska. Multiplexligationsberoende sondförstärkning).

TP53-genen kodar för ett protein som är involverat i processerna för celldelningshållning, apoptos, fysiologisk åldrande av celler och DNA-reparation. En förändring i strukturen av genproduktens proteinprodukt, liksom en förändring i expressionsnivån av TP53, leder till en störning i utförandet av ovanstående funktioner av proteinet, vilket åtföljs av en signifikant ökning av risken för att utveckla cancerprocessen.

Genens penetrering är mycket hög. Så, vid 50 års ålder, hos kvinnor med en mutation i TP53-genen utvecklas den onkologiska processen i 93% av fallen, hos män är sannolikheten för att utveckla cancer något lägre och är 68% vid 50-åringar. I detta fall är den genomsnittliga åldern för utvecklingen av tumörprocessen hos kvinnor 29, hos män - 40 år. I allmänhet, vid en ålder av 30 år, hos människor som är heterozygotiska bärare av en mutation i TP53-genen utvecklas invasiv cancer i 50% av fallen, medan i den allmänna befolkningen endast 1% av befolkningen vid denna ålder uppvisar en onkologisk process. Vid 70 års ålder är sannolikheten för tumörbildning hos patienter med Li-Fraumeni syndrom över 90%.

De vanligaste tumörerna i detta syndrom är svalg i mjukvävnad, osteosarkom, binjurssarkom (80% av barn med adrenokortiskt karcinom har TP53-mutationer), bröstcancer, hjärntumörer, leukemi. Medulloblastom, rhabdomyosarkom, struphuvud och lungor, melanom, tumörer som involverar bakterieceller, karcinom i bukspottkörteln, mag, prostata finns också. Som regel utvecklar tumörer i en tidig ålder, ofta finns det en primär multipel onkologisk process. Fall av utvecklingen av graviditetschoriokarcinom hos en kvinna vars partner har Li-Fraumeni syndrom beskrivs. Det är uppenbart att denna komplikation av graviditet inträffar i 1% fall av graviditet från manliga bärare av en mutation i TP53-genen.

I den klassiska formen etableras diagnosen Li-Fraumeni syndrom när en proband har sarkom under 45 år med en patienthistoria med ett fall av cancer under 45 år och ett annat fall av cancer på vilken plats som helst under 45 år eller sarkom någon ålder med släktingar i den första eller andra graden av släktskap (längs samma linje).

Under denna studie görs en sökning för att ta bort TP53-genen med MLPA-metoden.

  • Identifiering av den genetiska orsaken till cancer av olika lokalisering (se texten i patologins beskrivning) (speciellt när familjehistorien förvärras av flera fall av onkologisk processutveckling i en tidig ålder).
  • Preventiv testning för att utesluta / bekräfta borttagningsbäraren i TP53-genen (om en radering detekteras i en släkting).
  • Kontakta Genetico lab.
  • Biomaterialprovtagning (blod från en ven eller saliv).
  • DNA-isolering.
  • DNA-forskning.
  • Utfärdande av laboratorie slutsatser.

För studien måste du donera blod från en ven.

På testdagen rekommenderas inte att äta feta livsmedel.

N / N - mutation ej detekterad.

N / MUT (N / DEL) - identifierade en mutation i heterozygot form.

Manifestationer och terapi i Li Fraumeni syndrom

Lee Fraumeni syndrom är en sällsynt sjukdom av genetisk natur, vilket ökar risken för maligna neoplasmer i en tidig ålder.

Det upptäcktes av amerikanska forskare Frederick Pei Lee och Joseph F. Fraumeni.

I detta syndrom kan tumörer bildas i olika vävnader och organ i kroppen. De vanligaste är:

Namnet på dessa cancerformer sammanställde också ett annat namn för detta syndrom - SBLA. Det är väldigt sällsynt, de utvecklar för närvarande metoder för att bestämma det så tidigt som möjligt.

symptom

Symptomen på Li Fraumeni syndrom är mycket olika, eftersom en tumör kan bildas på olika ställen. I de flesta fall beror de på den plats där primär malignitet uppträdde.

Det viktigaste tecknet är patientens unga ålder.

Enligt statistiken är risken att utveckla cancer hos ungdomar (under 30 år) mycket liten och motsvarar 1%. Med detta syndrom ökar risken till 50%. Karaktäristiskt är också att en person kan få samma typ av cancer flera gånger, trots behandlingen.

skäl

Detta syndrom uppstår på grund av en genetisk defekt som ärvt från föräldrarna på autosomalt dominerande sätt, det vill säga närvaron av en skadad gen från en av föräldrarna är tillräcklig.

Huvudorsaken till syndromet är mutationen av TP53-genen. Denna gen är en tumörsuppressor och kontrollerar uppdelningen av tumörceller, spelar den viktigaste rollen för att stoppa tillväxten. Under normal drift av denna gen produceras ett speciellt protein som dödar tumörceller innan de börjar delas.

Två former av denna sjukdom är utmärkande:

Om det i det första fallet överförs föräldrarna defekten, inträffar i den andra mutationen av genen spontant i oförklarliga skäl.

Detta syndrom är livshotande, eftersom det tillåter utveckling av maligna neoplasmer.

diagnostik

För att bekräfta närvaron av denna patologi utförs analyser för att bestämma mutationen av TP53-genen. Som regel är det mycket karaktäristiskt och lätt diagnostiserat.

Vissa tecken på den kliniska bilden spelar också en roll som kan indikera förekomsten av ett syndrom även utan en exakt definition av en mutation:

  • Utbildning av sarkom till 45 år
  • förekomst av sarkom eller annan typ av cancer i nära släkting som har uppträtt före 45 års ålder.

behandling

Typiskt bestäms detta syndrom efter det att en malign tumör detekterats. Samtidigt krävs kemoterapi, vilket bör förstöra de onormala cellerna för att stoppa deras uppdelning. Det är också möjligt att ta bort tumören kirurgiskt.

I närvaro av detta syndrom är patienten strängt förbjuden att genomföra laserterapi, eftersom det finns en stor risk att orsaka bildandet av andra tumörer.

Om andra behandlingsmetoder är ineffektiva och det finns ett verkligt hot mot en persons liv, är det möjligt att använda experimentella droger (till exempel advexin).

förebyggande

Eftersom sjukdomen har en genetisk natur är det omöjligt att förhindra dess förekomst. Om det finns risk för att ett eller ett syndrom diagnostiseras, ska patienten regelbundet undersökas av en läkare för att säkerställa möjligheten för tidig upptäckt av cancer.

Lee Fraumeni syndrom

Patient B., 19 år gammal (1991, s.), Var först sjukhus i FSCU "RCRC dem. NN Blokhin "RAMS i november 2006 vid 15 års ålder med diagnos av osteosarkom av den nedre tredjedelen av vänster femur. Diagnosen bekräftas av öppen biopsi. Kombinerad behandling utfördes, vilken i första etappen inkluderade 4 kurser av neoadjuvant polykemoterapi enligt schemat: doxorubicin + cisplatin (från 11.30.06 till 17.02.07), den andra - ett kirurgiskt tillskott i mängden resektion av den distala vänstra lårbenen med ersättning av defekten genom endoprostesen i knäleden ( 13.03.07). Histologisk undersökning av en borttagen tumör visade tecken på en medicinsk grad III-patomorfos och inga tumörelement hittades vid resektionens kanter.

I adjuvansregimen från och med den 27 mars 2007 mottog patienten 3 kurser av kemoterapi enligt schemat: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatin och 3 kurser enligt ordningen: ifosfamid med motsvarande mängd uromitoxan + etoposid. Vid nästa uppföljningsundersökning i april 2009 hittades en massa i rätt binjur, som ursprungligen betraktades som osteosarkommetastas. I detta avseende fick patienten 3 kurser av polykemoterapi enligt schemat: ifosfamid + etoposid + karboplatin (från 6 september till 9 september) mot bakgrund av vilka tecken på kroniskt njursvikt uppträdde. I nästa steg utförs laparoskopisk adrenalektomi till höger. Enligt resultaten av en planerad histologisk undersökning diagnostiserades adrenokortisk cancer. I mars 2010 hade patienten klagomål om huvudvärk, illamående, kräkningar och ostadighet när han gick. MRI i hjärnan med kontrasterande visualiserad volymetrisk formning av rundad form med fuzzy konturer, dimensioner 3,0 × 2,9 cm, cystisk fast struktur i området med cerebellärmask med ventral spridning i IV ventrikeln mot bakgrund av ocklusiv hydrocephalus, återigen bedömd som metastas osteosarkom. 03/31/10 genomgick patienten kirurgiskt ingrepp i volymen av avlägsnande av tumören hos cerebellumets worm med extern ventrikulär dränering av det främre hornet i lateral ventrikeln. I en planerad morfologisk studie av det operativa materialet fastställdes tillväxten av GIV medulloblastom av den övervägande "klassiska" versionen av strukturen. Vid nästa steg (05.05.10-10.06.10) utfördes strålbehandling på hjärnan och ryggmärgen (SOD 34 Gr + lokalt, en enda bränndos av 2 Gr, SOD 54 Gr) applicerades på regionen av den bakre kranialfossan. Kemoterapi administrerades inte till patienten på grund av närvaron av njursvikt. Vid kontrollkomplexundersökningen i oktober 2010 mottogs inga data som bekräftade sjukdomsprogressionen. Patienterna försämrades i januari 2011, när grov lägre paraparesis och dysfunktion i bäckenorganen uppträdde. MRI i hjärnan och ryggmärgen med kontrast detekterades metastatisk skada av medulla oblongata, ryggmärg, meninges. Patienten dog 02.27.11 från utvecklingen av den underliggande sjukdomen.

Familjens historia, med undantag för farfarfaren som dog av magkreft vid 70 års ålder, belastas inte. Med hänsyn till den "klassiska" utvecklingen av PMZN-egenskap hos SLF utsattes patienten för en molekylärgenetisk undersökning inom ramen för bestämning av den primära strukturen hos kodningsdelen av TP53-genen (3-11: e exon) för att utesluta / bekräfta ärftlig etiologi hos sjukdomen med användning av metoderna för polymeraskedjereaktion konformationskänslig elektrofores och sekvensering.

I studien av DNA isolerat från perifera blodlymfocyter detekterades den äritliga germinal missensmutationen G245S (p. Gly245Ser; c.733G / A) i 7: e exon av TP53-genen i heterozygot tillståndet och de polymorfa varianterna i 4: e exon-R72P och 3 intron - Int3dup16 i heterozygot tillstånd. De identifierade strukturella justeringarna är registrerade i IARC: s internationella databas. För den molekylärgenetiska analysen av tumören var endast exemplar av det kirurgiska materialet medulloblastom tillgängliga. I studien av DNA isolerat från sektioner av paraffin-tumörblock med användning av direktsekvenseringsmetoden detekterades en allelbalans (förlust av heterozygositet) i 7-stället hos TP53-genexonen med en förlust av vildtypsallelen, vilket leder till fullständig inaktivering av TP53-genens funktioner, vilket bekräftar tumörutveckling genom den klassiska mekanismen för ärftlig karcinogenes.

källor

  1. McBride K. A. et al. Naturrecensioner Klinisk onkologi. Li-Fraumeni syndrom: cancer. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s. 260.
  2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni syndrom: rapport från ett kliniskt konsortium // Cancergenetik. - 2012. - V. 205. - №. 10. - s. 479-487.
  3. Lyubchenko, L.N., et al. Lee-Fraumeni-syndrom: TP53-associerade primärmultala maligna tumörer // Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2.

Lee-Fraumeni syndrom

Li-Fraumeni syndrom är en sällsynt genetisk sjukdom där risken för att utveckla en malign tumör i en tidig ålder ökar dramatiskt. Syndromet är uppkallat efter amerikanska läkare (Frederick Pei Lee och Joseph F. Fraumeni Jr.). En tumör kan bildas i olika organ och vävnader i kroppen. Även känt som SBLA-syndrom (sarkom, bröst, leukemi och binjur) - inom områdena den vanligaste tumörbildningen.

Symtomen på denna sjukdom är mycket olika och beror på var den primära tumören bildades. Ett klassiskt tecken är bildandet av en tumör i ung ålder.

Li-Fraumeni syndrom är en följd av en genetisk defekt som är arvad autosomal dominant (en tillräckligt skadad gen från en av föräldrarna). Enligt statistiken är risken för cancer före 30 års ålder bara 1%. Hos personer med SBLA ökar risken till 50%. Många människor blir sjuka av samma typ av cancer flera gånger trots behandlingskurser.

I de flesta fall är orsaken till syndromet mutationen av TP53-genen. Som en tumörsuppressor kontrollerar denna gen uppdelningen av tumörceller och är avgörande för att förhindra tillväxten. Under normal funktion av TP53-genen produceras ett speciellt protein som gör att tumörcellerna dör före avdelningen. Men även om det inte finns någon mutation kan det finnas en störning i överföringen av signaler när tumörtillväxt undertrycks.

Det finns arveliga och icke-ärftliga former av sjukdomen. I det första fallet är den genetiska defekten ärvd, i det andra finns en spontan mutation av genen.

Li-Fraumeni syndrom är livshotande, eftersom det bidrar till bildandet av mestadels maligna tumörer.

För patientens diagnos utförs en genetisk studie på TP53-mutationen.

I de flesta fall kan det detekteras.

Om mutationen är frånvarande kan sjukdomen diagnostiseras baserat på den kliniska bilden.

Misstanke om Li-Fraumeni syndrom kan uppstå i följande fall:

- Utbildning av sarkom före 45 års ålder

- sarkom med nära släkting

- cancer med nära släkting under 45 år.

SBLA-syndrom detekteras oftast efter detektering av en malign tumör. Samtidigt krävs kemoterapi, vilket förstör onormala celler och förhindrar deras ytterligare spridning i kroppen. Tumören kan avlägsnas kirurgiskt. Det är viktigt att notera att strålbehandling är kontraindicerad hos patienter med detta syndrom, eftersom det kan prova förekomsten av andra tumörer. Med ineffektiviteten hos andra behandlingsmetoder och hotet mot patientens liv på grund av sjukdomsprogressionen är det möjligt att använda det experimentella läkemedelsadvexinet.

Eftersom Li-Fraumeni syndrom är genetiskt bestämt är det omöjligt att antingen förhindra dess bildning. Vid en ärftlig form av sjukdomen är det nödvändigt att genomgå regelbundna läkarundersökningar i syfte att tidigt diagnostisera cancer.

Lee Fraumeni syndrom

Vetenskaplig ledare för projektet GENOMED

Genomed är ett innovativt företag med ett team av genetiker och neurologer, obstetrikare, gynekologer och onkologer, bioinformatik och laboratoriespecialister som representerar en omfattande och mycket noggrann diagnos av ärftliga sjukdomar, reproduktionsstörningar, val av individuell terapi inom onkologi.

I samarbete med världsledande inom molekylär diagnostik erbjuder vi mer än 200 molekylärgenetiska studier baserade på den modernaste tekniken.

Användningen av sekvensering av en ny generation, mikromatrixanalys med kraftfulla metoder för bioinformatikanalys gör att du snabbt kan diagnostisera och hitta rätt behandling även i de svåraste fallen.

Vårt uppdrag är att ge läkare och patienter med omfattande och kostnadseffektiv genetisk forskning, information och konsultstöd 24 timmar om dygnet.

STORA FAKTA OM OSS

Anvisningshuvuden

Zhusina
Julia Gennadievna

Hon tog examen från den pediatriska fakulteten vid Voronezh State Medical University. NN Burdenko 2014.

2015 - praktik i terapi på grundval av avdelningen för fakultetsterapi VSMU dem. NN Burdenko.

2015 - certifikatkurs i specialen "Hematologi" på grundval av det hematologiska vetenskapliga centret i Moskva.

2015-2016 - Läkare VGKBSMP №1.

2016 - ämnet av avhandlingen för kandidatexamen för medicinska vetenskaper "studie av sjukdoms kliniska kurs och prognos hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom med anemiskt syndrom" godkändes. Medförfattare av mer än 10 publikationer. Deltagaren av vetenskapliga och praktiska konferenser om genetik och onkologi.

2017 - avancerad kurs om ämnet: "Tolkning av resultaten av genetisk forskning hos patienter med ärftliga sjukdomar."

Sedan 2017, bosatt i specialiteten "Genetics" på grundval av RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetiker, kandidat för medicinsk vetenskap, chef för genomavdelningen för Genomed Medical Genetics Center. Biträdande av Institutionen för medicinsk genetik vid Ryska Medicinska Akademin för fortbildning.

Han tog examen från den medicinska fakulteten vid Moskva State University of Medicine and Dentistry 2009 och 2011 - hemvist i specialiteten "Genetics" vid Institutionen för medicinsk genetik vid samma universitet. År 2017 försvarade han sin avhandling för kandidatexamen för medicinsk vetenskap om ämnet: Molekylär diagnos av variationer i antalet kopior av DNA-segment (CNV) hos barn med medfödda missbildningar, fenotypavvikelser och / eller mental retardation med användning av SNP-oligonukleotidmikromatrix med hög densitet "

Från 2011-2017 arbetade han som genetiker på Barnens kliniska sjukhus. NF Filatov, vetenskaplig rådgivande avdelning vid Medical Genetics Research Center. Från 2014 till nuvarande leder han genomsektionen för MHC Genomed.

Huvudsakliga aktiviteter: diagnos och hantering av patienter med ärftliga sjukdomar och medfödda missbildningar, epilepsi, medicinsk genetisk rådgivning för familjer där ett barn med ärftlig patologi eller missbildningar föddes, prenatal diagnos. Under samrådet analyseras kliniska data och släktforskning för att bestämma klinisk hypotes och nödvändig mängd genetisk testning. Baserat på undersökningsresultaten tolkas data och informationen tas emot förklaras till konsulterna.

Han är en av grundarna till Genetics-projektet. Han talar regelbundet på konferenser. Han föreläsningar för genetiker, neurologer och obstetrikare-gynekologer, liksom för föräldrar till patienter med ärftliga sjukdomar. Han är författare och medförfattare av mer än 20 artiklar och recensioner i ryska och utländska tidskrifter.

Området med professionella intressen är införandet av modern genomforskning inom klinisk praxis, tolkningen av resultaten.

Mottagningstid: ons, fre 16-19

Mottagning av läkare utförs efter överenskommelse.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurolog, epileptolog

År 2012 studerade han under det internationella programmet "Orientalisk medicin" på Daegu Haanu University i Sydkorea.

Sedan 2012 - deltagande i organisationen av databasen och algoritmen för tolkning av genetiska tester xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, projektledare - Igor Ugarov)

År 2013 utexaminerades han från den fakultet för pediatrisk fakulteten vid den ryska nationella forskningen medicinska universitetet som heter N.I. Pirogov.

Från 2013 till 2015 studerade han i klinisk praktik i neurologi vid Neurologiska forskningscentret.

Sedan 2015 har han jobbat som neurolog, forskningsassistent vid Academic Yu.E. Research Clinical Institute of Pediatrics. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU dem. NI Pirogov. Han arbetar också som neurolog och läkare vid video-EEG-övervakningslaboratoriet i klinikerna i centrum för epileptologi och neurologi. A.A. Kazaryan "och" Epilepsy Center ".

År 2015 studerade han i Italien på skolan "2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015".

Under 2015, avancerad utbildning - "Klinisk och molekylär genetik för praktiserande läkare", RCCH, RUSNANO.

I 2016, avancerad utbildning - "Basics of Molecular Genetics" under ledning av bioinformatik, Ph.D. Konovalov F.A.

Sedan 2016 - chefen för laboratoriens neurologiska riktning "Genomed".

År 2016 studerade han i Italien på skolan "San Servolo International Advanced Course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

I 2016, avancerad utbildning - "Innovativ genetisk teknik för läkare", "Institute of Laboratory Medicine".

I 2017 - skolan "NGS i medicinsk genetik 2017", Moscow State Research Center

För närvarande bedriver forskning inom genetik av epilepsi under ledning av professor, MD. Belousova E.D. och professorer, dms Dadali E.L.

Ämnet av avhandlingen för kandidatexamen i medicinska vetenskaper "Kliniska och genetiska egenskaper hos monogena varianter av tidiga epileptiska encefalopatier" godkändes.

Huvudaktiviteterna är diagnos och behandling av epilepsi hos barn och vuxna. Smal specialisering - kirurgisk behandling av epilepsi, epilepsins genetik. Neurogenetik.

Li-Fraumeni syndrom: TP53-associerade primära multipelartade tumörer Text av vetenskaplig artikel om specialitet "Medicin och hälso- och sjukvård"

Abstrakta vetenskapliga artiklar om medicin och hälsovård, författaren av vetenskapligt arbete - Lubchenco Lyudmila, Semyanihina Alexander V., Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Kuzmin Andrei, Vladimir Sokolovsky, Pospekhova Natalia Ivanova Nadezhda, Mammad Aliyev Dzhavadovich

Li-Fraumeni syndrom hör till gruppen av sällsynta ärftliga sjukdomar och kännetecknas av hög genetisk och fenotypisk heterogenitet. Artikeln presenterar litteraturdata om Li-Fraumeni syndrom samt diskuterar frågorna om klinisk och genetisk undersökning av patienter med Li-Fraumeni syndrom på exemplet av kliniska observationer av patienter med primära multipelartade neoplasmer associerade med germina mutationer i TP53-genen.

Relaterade ämnen vetenskapliga arbeten på medicin och hälsovård, författaren av vetenskapligt arbete - Lubchenco Lyudmila, Semyanihina Alexander V., Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Kuzmin Andrei, Vladimir Sokolovsky, Pospekhova Natalia Ivanova Nadezhda, Mammad Alijev Dzhavadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-ASSOCIERADE FLERA PRIMÄRA MALIGNANTTUMORER

Ärftlig heterogenitet. Han beskrev också situationen inom området för kliniska fall med TP53-mutationen associerade multipla primära maligna tumörer.

Text av det vetenskapliga arbetet om ämnet "Li-Fraumeni Syndrome: TP53-associerade primärmultipulära tumörer"

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI'S SYNDROME: TR53-ASSOCIERADE PRIMÄRA MULTIPLE MALIGNANTTUMORER

1 D.M.N., Head, Laboratory of Clinical Oncogenetics, Scientific Research Institute of Clinical Oncology, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ryska federationen, Moskva, Kashirskoye, 24)

2 Bosatt, Institutionen för onkologi, Första Moscow State Medical University. I.M. Sechenov (119991, Ryska federationen, Moskva, Trubetskaya St., 8, bldg. 2)

3 K. MN, Seniorforskare, Institutionen för neurokirurgi, Forskningsinstitutet för klinisk onkologi, FSB "RCRC uppkallad efter. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ryska federationen, Moskva, Kashirskoye, 24)

4 Postgraduate student, Institutionen för neurokirurgi, Vetenskapliga forskningsinstitutet för klinisk onkologi, FSB "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ryska federationen, Moskva, Kashirskoye, 24)

5 huvud, Neurokirurgisk institution nr 1, City Clinical Hospital nr 3 (454021, Ryska federationen, Chelyabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Ledande forskare, Institutionen för Allmän Onkologi, Vetenskapliga Forskningsinstitutet för klinisk onkologi, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ryska federationen, Moskva, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., ledande forskare, laboratorium för molekylär genetik av komplicerade arvade sjukdomar av MGNTSRAMN (115478, Ryssland, Moskva, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci., Professor, Chef, Institutionen för kirurgi nr 3 (muskuloskeletala tumörer) vid Vetenskaps- och forskningsinstitutet för pediatrisk onkologi och hematologi N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ryska federationen, Moskva, Kashirskoye, 24)

9 Akademiker vid Ryska akademin för vetenskap och Ryska akademin för medicinsk vetenskap, professor, doktor i medicinsk vetenskap, direktör, forskningsinstitut för pediatrisk onkologi och hematologi, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ryska federationen, Moskva, Kashirskoye, 24)

Adress för korrespondens: 115478, RF, Moskva, Kashirskoye shosse, 24, Scientific Research Institute of Clinical Oncology, FSBI NN Blokhina "RAMS, laboratorium för klinisk onkogenetik, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-post: [email protected]

Lee-Fraumeni syndrom hör till gruppen av sällsynta ärftliga sjukdomar och kännetecknas av hög genetisk och fenotypisk heterogenitet. Artikeln presenterar litteraturdata om Li-Fraumeni syndrom samt diskuterar frågorna om klinisk genetisk undersökning av patienter med Li-Fraumeni syndrom på exemplet av kliniska observationer av patienter med primär multipelartade neoplasmer associerade med germinmutationer i TP53-genen.

Nyckelord: Lee - Fraumeni syndrom, TP53-gen, primära multipelartade neoplasmer.

Lee - Fraumeni-liknande syndrom medico-genetisk rådgivning prenatal DNA-diagnostik primära multipla maligna neoplasmer

SLF syndrom Lee - Fraumeni

SOD total bränndos

IARC Internationella byrån för cancerforskning

(Internationella byrån för cancerforskning) OMIM Online Mendelian Arv i Mannen (Mendeli-

mänsklig patologi på nätet)

Andelen arveliga former av maligna neoplasmer, som förekommer i nästan alla lokaliseringar av tumörer, står för 1 till 10% av alla fall av neoplasier [1]. De mest studerade är genetiskt bestämda embryonala tumörer hos barn, bröst- och äggstockscancer, kolorektal cancer, medullär sköldkörtelcancer och njurcellscancer som en del av ärftlig syndromisk patologi.

Den kliniska och molekylära patogenesen av BLP i Ryssland har inte studerats tillräckligt. Detta beror på att syndromet i befolkningen är sällsynt, behovet av högteknologiska diagnostiska metoder och bristen på tillräcklig kunskap om onkologer. Med hänsyn till tillväxten av förekomsten av maligna neoplasmer, däribland primära multipel och ärftliga former och ackumulerad internationell erfarenhet, är det dock nödvändigt att fokusera onkologernas och genetikernas uppmärksamhet på problemet med sällsynta ärftliga sjukdomar. Möjligheterna för riktade terapi dikterar behovet av att verifiera den genetiska diagnosen på molekylär nivå. Konservativa bakteriella strukturella och funktionella abnormiteter hos patienter med SLF fungerar som "mål" för genterapi, vilket möjliggör långvarig remission av sjukdomen.

SLF (Li-Fraumeni syndrom - LFS, sarkomfamiljssyndrom, OMIM 151623) är ett sällsynt kliniskt och genetiskt heterogena ärftligt syndrom med autosomdominant arv, kännetecknat av förekomsten och ackumuleringen i familjen av mjukvävnad och osteogena sarkomer, singel och bilateral bröstcancer körtlar i premenopausala kvinnor, hjärntumörer, adrenokortisk cancer och hemoblastos (huvudsakligen akut leukemi) [2; 3].

SLF beskrivs först 1969 av de amerikanska läkarna Frederick Pei Lee och Joseph F. Fraumeni, Jr., efter den första publiceringen av vilken många kliniska och molekylära biologiska studier bekräftade och systematiserat data avseende syndromisk patologi [4-7].

1982, A. Pearson et al. publicerade data om två familjer där barn med bröstcancermödrar hade cancerpatienter: i den första familjen hade 3 av 4 barn adrenokortisk cancer, medulloblastom och rhabdomyosarkom. I en annan familj diagnostiserades även adrenokortisk cancer och rhabdomyosarkom hos 2 av 3 barn [8]. År 1987 gav A. Hartley et al. sätta i bruk namnet "SBLA-syndrom". Detta är en förkortning för namnet tumörer som är karakteristiska för SLF: sarkom (sarkom), bröst- och hjärn- (hjärn) tumörer, hemo-blastos (leukemi), larynxtumörer, lung- och adrenokortisk karcinom (binjur) kortikalt karcinom) [9].

I framtiden utvidgades kriterierna för att göra en genetisk diagnos av SLF med hänsyn till molekylärheten

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

biologiska data. Så 1994 beskrivs LFPS (Li-Fraumeni-liknande syndrom), vars kriterier är baserade på mer detaljerad klinisk och genealogisk information om tumörtyper och ålder vid diagnosstiden:

• Vilken malign neoplasma (inklusive osteogen och / eller mjukvävnadsarkom) som upptäckts i en proband i barndomen.

• En hjärntumör och / eller adrenokortisk cancer diagnostiserad i en proband före 45 års ålder.

• Närvaron av släktingar i I-II-grad av släktskap, som har en malign neoplasma från SLF: s spektrum

• Förekomsten av en familjehistoria av cancerfall av lokalisering i släktingar i I-II-grad av släktskap, diagnostiserad före 60 års ålder (valfritt) [4].

Enligt resultaten av befolkningsstudier i familjer där barn med sarkom var proband kan Wilms-tumör, hudmelanom, bakteriecell tumörer, lungcancer, prostatacancer, mag- och bukspottskörtelcancer och maligna bladformade tumörer vara en del av SLF-spektrumet och LFPS, och dessa DNA-diagnostik är nödvändiga för att verifiera diagnosen av SLF.

molekylära etiologiska faktorer av BLF

Sedan början på 90-talet av 1900-talet har TP53-genen (17p13.1 OMIM 19170) varit den mest sannolika kandidaten som är involverad i patogenesen av SLF på grund av dess multifunktionalitet och involvering i cancerframkallandet hos olika typer av tumörer.

Det visas att 70-80% av alla fall av SLF och 25-40% av LPSP är baserade på en genetisk defekt i TP53-genen, som representeras av germinmutationer, som först beskrivits av D. Malkin et al. 1990 [10]. I cirka 10% av familjer med den "vilda" typen av TP53-gen har germinala mutationer av CHEK2-genen (22q11.1 OMIM 604373) identifierats [11]. Det tredje stället associerat med SLF var beläget på kromosom 1q23 av L. Bachinski et al. 2005 [12]. Under 2008 har D. Evans et al. Föreningen av mutationer i BRCA2-genen (13q13.1 OMIM 600185) med LFPS-symptomkomplexet detekterades [13].

TP53-genen, en multifunktionell tumörsuppressor som innefattar 11 exoner (GeneBank Accession Number: NC 000017), kodar för ett protein som är involverat i olika cellcykelregleringsprocesser: dess kontroll, homeostas, apoptos och DNA-reparation. Proteinprodukten från TP53-genen består av 392 aminosyrarester och har en molekylvikt av 53 kDa [14; 15].

De mutationella förändringarna av TP53-blocket eller reducera de viktigaste funktionerna för att undertrycka tumörtillväxt. Deletionen av båda alleler av en gen leder till fullständig inaktivering - stoppar cellcykeln, undertrycker induktion av apoptos, reducerar effektiviteten av DNA-reparation, stimulerande neoangiogenes, försvagningskontroll över telomererlängd och blockering av celldifferentiering. Alla dessa processer leder till genetisk instabilitet, vilket framkallar den fortsatta utvecklingen av tumörtillväxten [16].

Mutationer i TP53-genen kan vara en initierande händelse i fallet med en bakteriell natur i SLF och bestämma de initiala kraven av cancerframkallande eller förekomma och väljas under tumörprogressionen vid sporadisk cancer, vilket säkerställer förvärv av nya aggressiva egenskaper och resistens mot terapi.

Den mest universella genetiska störningen hos human maligna neoplasmer är somatiska mutationer i TP53-genen. För närvarande har cirka 27 580 mutationer identifierats, varav 597 beskrivs som germinal och omkring 85 polymorfa varianter validerade i prevalens. Hög homologi av somatiska och germina mutationer noterades [17].

Mer än 90% av germina mutationer i TP53-genen är lokaliserade i en evolutionärt konservativ domän som binder DNA. Punktmutationer står för 93% av alla omarrangemang, varav 72% är missense-mutationer. Små borttagningar identifieras i 10% av familjer med SLF. Registrerade mutations i mutation hos germinala splejsningsställen förekommer i 6% av fallen. Stora genomiska deletioner beskrivs i 7% av fallen, vilket måste beaktas vid DNA-diagnostik och CIM [18].

RISK FÖR UTVECKLING AV MALIGNANTTUMORER Bärarna av TR53 MUTATIONER

Med hjälp av segregeringsanalys uppenbarades att penetrationen av TP53-genen är ganska hög. Vid en ålder av 50 år är den relativa risken att utveckla maligna neoplasmer hos kvinnor som bär mutationer i TP53-genen 93% och ökar ytterligare till 100%. Hos män uppnår den relativa risken att utveckla sjukdomen 68%. Medelåldern för manifestationen av sjukdomen hos män är ungefär 40 år, medan hos kvinnor sker sjukdomen vid en yngre ålder - i genomsnitt 29 år. Den relativa risken att utveckla PMZN överstiger också väsentligt den allmänna befolkningen, beror på ålder och är:

• 83% om den primära tumören diagnostiserades före 19 års ålder

• 57% inom 30 år efter den första diagnosen;

• 9,7% med manifestationen av sjukdomen i åldern 20 till 44 år;

• 1,5% vid detektion av en primär malign tumör efter 44 år [19].

Standardiserade uppskattningar av sjuklighet visade att bärare av mutationer i TP53-genen riskerar att utveckla olika typer av maligna neoplasmer och PMZN med en frekvens som överstiger den allmänna befolkningen med mer än 100 gånger med avseende på sarkomer, hemoblastos och singel och bilateral bröstcancer hos kvinnor [20 ].

Exempel på utövandet av FGBU "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS kan fungera som kliniska observationer av patienter med diagnostiserade PID från spektret av SLF associerat med germinmutationer i TP53-genen.

Patient B., 19 år gammal (1991 s.), Inleddes första gången på FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS i november 2006 vid 15 års ålder, diagnostiserad med osteosarkom av den nedre tredjedelen av vänster femoral ben. Diagnosen bekräftas av öppen biopsi. Kombinerad behandling utfördes, vilken i första etappen inkluderade 4 kurser av neoadjuvant polykemoterapi enligt följande schema: doxorubicin + cisplatin (från 11/30/06 till 02/17/07), vid andra - ett kirurgiskt hjälpmedel i mängden resektion av den distala vänstra femuren med ersättning. defekt endoprostes, knäled (13.03.07). Histologisk undersökning av den borttagna tumören noterades, tecken på terapeutisk patomorfos av III-graden, fanns inte i kanterna av resektion av tumörelementen. I adjuvansläget, sedan den 27 mars 2007, mottog patienten 3 kurser av polykemoterapi enligt schemat: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatin och 3 kurser enligt schemat: ifosfamid med motsvarande mängd, uromitx-till + etoposid.

Vid nästa kontroll, undersökning i april 2009, hittades en massa i rätt binjur, ursprungligen betraktad som metastasering av osteosarkom. I detta avseende genomgick patienten 3 kurser av polykemoterapi enligt schemat: ifosfamid + etoposid + karboplatin (från 6 september till 8 september) mot bakgrund av vilka tecken på kroniskt njursvikt uppträdde. I nästa steg utförs laparoskopisk adrenalektomi till höger. Enligt resultaten diagnostiserades en planerad histologisk undersökning, adrenokortisk cancer.

I mars 2010 hade patienten klagomål om huvudvärk, illamående, kräkningar och ostadighet när han gick. MRI i hjärnan med kontrast, en volymetrisk form av avrundad form, med fuzzy konturer, 3,0 x 2,9 cm i storlek, cystisk fast struktur, i hjärtformen av hjärnbenen med ventral spridning, i den fjärde ventrikeln mot bakgrund av ocklusiv hydrocephalus, igen tidigare betraktad som osteosarkommetastaser. 03/31/10 genomgick patienten kirurgiskt ingrepp i volymen av avlägsnande av tumören hos cerebellumets worm med extern ventrikulär dränering av det främre hornet i lateral ventrikeln. Under en planerad morfologisk studie av operationsmaterialet noterades tillväxten av GIV medullobloma-stoma, huvudsakligen av den klassiska "versionen" av strukturen. Vid nästa steg (05.05.10-10.06.10) genomfördes strålbehandling på hjärnan och ryggmärgen (SOD 34 Gr + lokalt, en enda bränndos av 2 Gr, SOD 54 Gr) applicerades på den bakre kranialfasen. Kemoterapi administrerades inte till patienten på grund av närvaron av njursvikt.

Vid kontrollen, komplexa undersökningar i oktober 2010, erhölls data som bekräftar sjukdomsprogressionen inte. Patienterna försämrades i januari 2011, när grov lägre paraparesis och dysfunktion i bäckenorganen uppträdde. MR i hjärnan och ryggrad med kontrast. en metastatisk skada av medulla oblongata, ryggmärg, meninges har hittats. Patienten dog 02/27/11 från. progression av den underliggande sjukdomen.

^ 15 Osteosarkom hos vänster femur 17 Kräftan i rätt binjur 19 Medulloblastom av mormorn i cerebellum mt TP53 245B

Figur 1. Patientens stamtavla B. I - II

Familjens historia av patienten (figur 1), förutom. farfar som dött från. magskräft vid 70 års ålder, inte belastad. Med hänsyn till den "klassiska" utvecklingen av PMZN-kännetecknet för SLF utsattes patienten för en molekylärgenetisk undersökning inom ramen för bestämning av den primära strukturen hos den kodande delen av TP53-genen (exemplen 3-11) för att utesluta / bekräfta ärftlig etiologi hos sjukdomen med användning av metoder polymeras kedjereaktion, konformationselektrofores och sekvensering.

I studien av DNA isolerad från perifera blodlymfocyter detekterades den äritliga germinal missensmutationen G245S (s. Gly245Ser; c.733G / A) i 7: e exonet av TP53-genen i heterozygot tillståndet (fig 2) och polymorfa varianter i 4- m. exon - R72P och 3: e intron - Int3dup16 i heterozygot tillstånd. Avbeställd strukturanpassning registrerad. i den internationella databasen IARC [17].

För den molekylärgenetiska analysen av tumören var tillgängliga, var endast prover av det operativa materialet i meduloblastomen. I studien av DNA isolerat från sektioner av paraffinblock av en tumör med användning av direktsekvenseringsmetoden detekterades en allelisk obalans (förlust av heterozygositet) i det 7: e stället hos exonen hos TP53-genen med en förlust av den vildtypsallel som resulterar.

Lee - Fraumeni syndrom: vad är det

På grund av arv av egenskaperna hos vävnadssvar på tumörtransformation, med detta syndrom, uppträder tumörer i åldern 20-30 år.

Tumörer förekommer huvudsakligen i bröstet, benen eller mjukvävnaden. Primär tumörformationer kan också förekomma i nervsystemet, binjurarna, blodet etc. Halvdelen av de personer som lider av detta syndrom utvecklar onkologiska sjukdomar upp till 30 år, många blir sjuka med samma typ av cancer mer än en gång, även om de genomgår behandling.

Li-Fraumeni syndrom ökar risken för cancerpatologi hos ungdomar, det misstänks när cancer uppträder hos flera familjemedlemmar i en tidig ålder.

Det diagnostiseras kliniskt för:

  • diagnos av sarkom vid 45 års ålder;
  • närvaron av en nära släkting till cancer vid 45 års ålder
  • Närvaron av en släkting med sarkom vid vilken ålder som helst.

Var kommer Lee - Fraumeni syndrom från

Grunden för Lee-Fraumeni syndromet är arvet hos den patologiska p53-genen, som orsakar tumörtransformationer i 80% av fallen. Den representerar kontrollpunkten för celldelning och kallas tumör-suppressorgenen.

Under normal drift av denna gen produceras ett speciellt protein, vilket medför att muterade celler dör för att dö före uppdelning. Således har de inte tid att ge arvingar.

P53-genen kan mutera under påverkan av olika faktorer, och dessa mutationer kan överföras till barn. Då utmärker sig den ärftliga formen av sjukdomen. Om genen muteras spontant uppträder en icke-ärftlig form av Lee-Fraumeni syndrom.

För att kontrollera dysfunktionen hos denna gen utförs specifika diagnoser av p53-genen hos en patient och hans familjemedlemmar. Om en mutation identifieras kommer alla av dem att övervakas och testas regelbundet i syfte att tidigt diagnostisera maligna tumörer för att upptäcka närvaron av cancer i tid.

Denna typ av diagnos är avgörande för behandlingen av en befintlig cancer. Till exempel i bröstcancer hos patienter med detta syndrom utförs inte bröstbestrålning på grund av den höga risken för provokation av andra tumörer. Sådana kvinnor visas fullständigt borttagande.

Lyckligtvis är Lee - Fraumeni syndrom sällsynt. Idag utvecklas metoder för tidig diagnos aktivt.

Biologi och medicin

Li-Fraction Syndrome (LFS)

Det sällsynta sjukdomen Li-Fraument syndromet (Li-Fraument) är ärft som ett autosomalt dominerande drag och kännetecknas av en hög förekomst av olika typer av tumörer. Syndromet åtföljs av tidig dödlighet. En studie av familjer utsatta för Lee Frauments syndrom avslöjade mutationer som kartlades i p53-genen i kodon 245-258 (Levine A.J., Momand J.M., et al., 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

Li-Fraumeni syndrom orsakat av generativa mutationer av tumör-suppressorgenen TP53 manifesteras av en ökad förekomst av sämre mjukvävnader och andra maligna tumörer, innefattande bröstcancer, osteogen sarkom, hjärntumörer, leukemi och binjurscancer.

Li-Fraumeni syndrom och cancer


Li-Fraumeni syndromet är en genetisk sjukdom orsakad av en ärftlig mutation i cancergenerbarhetsgenen. Personer med syndromet har en ökad risk för vissa typer av cancer, ofta i en yngre ålder än vad som vanligtvis observeras i den allmänna befolkningen.

beskrivning

Lee-Fraumeni syndrom beskrivs först av Dr. Frederick Lee och Dr. Joseph Fraumeni 1969. Det orsakas av mutationer i TP53-genen som ligger på kromosom 17. De typer av mutationer som orsakar syndromet är kända som ärftliga mutationer och kan därför ärftas eller överföras från förälder till barn.

Cancerrisker

TP53-genen är en tumörsuppressorgen. När en person ärver en mutation i denna typ av gen från en av hans föräldrar, finns risk för att utveckla vissa typer av cancer. De vanligaste typerna av cancer i samband med syndromet är sarkomer eller tumörer som uppträder i bindväv, såsom ben eller brosk. Män och kvinnor kan också vara i riskzonen för leukemi, melanom, tjocktarmen, bukspottkörteln och hjärncancer. De kan också utveckla binjurskortikoida tumörer som utvecklas på binjurens yttre yta. Dessa typer av cancer finns ofta i en tidigare ålder än vad som vanligtvis observeras hos den allmänna befolkningen, ofta upp till 45 år. Vissa människor kan utveckla vissa cancerformer, såsom hjärntumörer, sarkom eller binjur i barndomen. Dessutom har personer med en mutation i TP53-genen en högre risk för multipla primära cancerformer. Till exempel har en person med syndrom som utvecklar sarkom i ung ålder och överlever har ökad risk för en andra eller eventuellt tredje typ av cancer.

Genetisk rådgivning och testning

Genetisk testning för mutationer i TP53-genen utförs vanligen på ett blodprov från en släkting i familjen som hade en av de typer av cancer som är associerad med syndromet i en ung ålder. Ett av de mest effektiva sätten att kontrollera mutationer i TP53-genen är sekvensering. Processen genom vilken de kemiska komponenterna i en patients DNA jämförs med ett DNA-test med en testmakromolekyl som, som tidigare är känd, är normal. Om hela DNA-koden för TP53-genen sekvenseras, anses det att majoriteten (98%) (mutationer) som är ansvariga för Lee-Fraumeni-syndromet kan identifieras. Men eftersom sekvenseringsprocessen är komplex och ofta ganska tidskrävande utförs den inte alltid för varje patient. Ofta analyseras endast specifika områden av TP53-genen, där syndromet sannolikt är associerat med syndromet. Varaktigheten av att ta emot resultaten beror på graden av testning och det använda laboratoriet. På grund av det faktum att vissa cancerformer som hör samman med syndromet kan inträffa i mycket ung ålder är det logiskt att fråga om genetisk testning ska utföras för barn med ökad risk. Som regel erbjuds ingen genetisk testning till någon under 18 år.

Det är viktigt att förstå de olika kategorierna av resultat som är associerade med genetisk testning för mutationer i TP53-genen. Ett positivt resultat indikerar närvaron av en genetisk mutation, som är känd för att vara associerad med en ökad risk för att utveckla typer av cancer i samband med syndromet. När en sådan mutation har detekterats hos en person, är det möjligt att kontrollera familjen till den här personen, såsom barn, för närvaron eller frånvaron av denna speciella mutation. Individer som har en mutation i TP53-genen har en 50% chans att överföra denna mutation till sina barn. Även om patienten har en mutation i TP53-genen betyder det inte att han eller hon definitivt kommer att få någon av de typer av cancer som är förknippad med syndromet. Risken för dem som har mutationen är dock mycket högre än för den allmänna befolkningen. Sannolikheten för att en person kommer att utveckla cancer om de har en mutation av cancer, såsom TP53, kallas penetrance.

Neoplasma av osäker eller okänd natur, ospecificerad

Rubrik ICD-10: D48.9

Innehållet

Definition och Allmän information [redigera]

Det är ett sällsynt syndrom av predisposition mot utvecklingen av maligna tumörer av olika lokaliseringar. Det kännetecknas av multipla tidiga cancerutslag, som bröst- och mjukvävnadskanaler, bensarkomar, hjärntumörer och binjurkarcinom.

Inherited autosomal dominant. Den uppskattade förekomsten av TP53 som utlöser patologiska mutationer i fostret beräknas ligga mellan 1 / 10.000-1 / 25.000 i Storbritannien och 1 / 20.000 i USA.

Etiologi och patogenes [redigera]

Li-Fraumeni syndrom orsakas av mutationer i tumörsuppressorgenen TP53 (17p13.1) hos cirka 80% av familjer med den klassiska bilden av syndromet. Denna gen kodar för ett cellulärt tumörprotein-antigen p53, vilket är involverat i många cellulära processer, såsom DNA-reparation, tillväxtstopp och apoptos. Hittills har ingen annan gen detekterats som orsakar denna patologi. Det finns emellertid ett stort intresse för sökandet efter genetiska modifierare av klinik syndromet. Individer som har TP53-mutationer, antingen korta telomerer eller en specifik nukleotidpolymorfi hos MDM2-genen verkar vara i riskzonen för att utveckla cancer vid en yngre ålder.

Kliniska manifestationer [redigera]

Livstidsrisken för att utveckla cancer med denna patologi är cirka 70% hos män och nästan 100% hos kvinnor vid 70 års ålder. Risken för cancer hos barn är 12-20%. De främsta varianterna av maligna tumörer innefattar bröstcancer, tidig inbrott, kortikalt adrenokarcinom, mjukvävnad och bensarkom (inklusive rhabdomyosarkom och osteosarkom) och hjärntumörer (karcinom av choroid plexus, astrocytom, medulloblastom och glioblastom). Andra allmänt observerade cancerformer innefattar leukemi och tumörer i mag-tarmkanalen (mag, tjocktarm), liksom ovarie- och lungcancer (bronchoalveolär cancer). Risken för efterföljande utveckling av sekundära tumörer hos patienter med denna patologi är 50% högre än hos befolkningen.

Neoplasma av osäker eller okänd natur, ospecificerad: Diagnos [redigera]

Kliniska kriterier för klassiskt Li-Fraumeni syndrom: (1) sarkom hos en patient under 45 år, (2) närmaste släkting med cancer med en historia under 45 år och (3) närvaron av en släkting i 1: a och 2: e graden ett förhållande till någon cancer i historien under 45 år eller sarkom vid vilken ålder som helst.

Chompret-kriterier för TP53-testning används också i stor utsträckning: (1) en individ med tumör som hör till spektret av Li-Fraumeni syndromtumörer under 46 år och minst en släkting i den första eller andra graden av släktskap med tumören av syndrom syndrom Fraumeni under 56 års ålder eller med flera tumörer; eller (2) en patient med flera tumörer (med undantag för flera brösttumörer), 2 av vilka relaterar till spektrumet av Li-Fraumeni syndromtumörer och den 1 var före 46 års ålder; eller (3) en patient med kortikalt adrenokarcinom eller vaskulärt plexuskarcinom, oavsett familjehistoria.

De som uppfyller Chompret-kriterierna för Li-Fraumeni syndrom bör testas för mutationen TP53.

Prenatal diagnos är möjlig i familjer med en känd historia av sjukdomsframkallande mutationer.

Differentiell diagnos [redigera]

Differentialdiagnosen inkluderar ärftlig bröst- och äggstockscancer, konstitutionellt missbildningsreparationsbristssyndrom.

Neoplasma av osäker eller okänd natur, ospecificerad: Behandling [redigera]

Patienter med bröstcancer är mer benägna att ha mastektomi snarare än lumpektomi. Terapi för andra cancerformer följer vanligtvis standardbehandlingsprotokoll, förutom behovet av att minimera användningen av strålterapi. Förebyggande mastektomi kan erbjudas kvinnor med en känd TP53-mutation. Rekommendationer för bärare av TP53-mutationer inkluderar genomförande av årliga läkarundersökningar, årlig bröstscreening från 20-25 år med MRI och mammografi. Colorectal cancer screening utförs också från 25 års ålder.

Prognosen beror på typ och svårighetsgrad hos neoplasmen.

Förebyggande [redigera]

Det rekommenderas att informera patienter och deras familjemedlemmar om riskerna med att utveckla cancer, screening och genetisk testning. Cirka 7-20% av TP53-mutationerna uppskattas som de novo-mutationer.

Annat [redigera]

Lynch syndrom, som ofta kallas ärftlig non-frivolous colorectal cancer, är en ärftlig sjukdom som ökar risken för att utveckla många typer av cancer, särskilt kolon och rektal cancer, som kollektivt kallas kolorektal cancer. Människor med Lynch syndrom har också ökad risk att utveckla cancer i magen, tunntarmen, leveren, gallblåsans kanaler, övre urinvägar, hjärnan och huden. Dessutom har kvinnor med Lynch syndrom en hög risk att utveckla ovarie- och endometriecancer.

Ca 3 till 5 procent av fall av kolorektal cancer orsakas av Lynch syndrom.

Lynch syndrom är dominerat autosomalt.

Mutationer i MLH1-, MSH2-, MSH6-, PMS2- eller EPCAM-generna ökar risken för att utveckla Lynch-syndromet. Generna MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2 är involverade i eliminering av DNA-replikationsfel. Mutationer i EPCAM-genen leder också till störning av DNA-reparation, även om genen själv inte är involverad i denna process. EPCAM-genen är lokaliserad bredvid MSH2-genen på kromosom 2, vissa mutationer av EPCAM-genen orsakar att MSH2-genen inaktiveras, avbryter reparationsprocessen.