Metotrexat för reumatoid artrit

Reumatoid artrit är en kronisk sjukdom av autoimmun natur som påverkar ledvävnaderna och leder slutligen till förstörelse av brosk och ben. Som regel påverkas de parade lederna i armarna och benen på armarna: händer, armbågar, knän, anklar, anklar.

Orsakerna till sjukdomen har ännu inte studerats, även om det har bevisats att den primära källan till utvecklingen av den inflammatoriska processen är ett felfunktion i immunsystemet. Kroppen börjar producera antikroppar, som syftar till att förstöra sina egna vävnader. Med ackumulering av ett stort antal sådana antikroppar ökar "attacker" på lederna, vilket leder till deras deformation, begränsade muskuloskeletala funktioner och som ett resultat funktionshinder.

Reumatoid artritbehandling

Behandling av reumatoid artrit är komplicerad av svårigheten att diagnostisera det i sina tidiga skeden. En person kan leva ett aktivt liv utan att ens veta det problem som uppstått. Och även om sjukdomen är klassificerad som oåterkallelig, kan moderna terapimetoder avsevärt lindra patientens tillstånd, lindra smärta och förhindra utveckling av allvarliga komplikationer.

De läkemedel som används i dagens medicinska praktik är indelade i två huvudtyper: antiinflammatorisk och immunosuppressiv. Den förstnämnda tar bort inflammation och smärta, sistnämnda deprimerar immunsvar och därigenom undertrycker produktionen av antikroppar och hämmar ytterligare progression av sjukdomen. Ett av de mest effektiva verktygen som används i kampen mot reumatoid artrit är läkemedlet Methotrexate.

Videon nedan ger information om reumatoid artrit, dess symptom och diagnos. Det behandlar också behandlingen av denna sjukdom, inklusive metotrexat, ett läkemedel med bevisad effekt.

Verkningsmekanism

Drogen orsakar ett antal kemiska reaktioner i kroppen, som syftar till inlösen av autoimmuna processer som orsakar inflammation i lederna. Metotrexat har en cytotoxisk effekt och har också teratogena egenskaper som hjälper till att förhindra utveckling av erosion av ledytorna. Celler som är ansvariga för produktion av antikroppar dör och ett stabilt terapeutiskt resultat observeras. Symtom som kännetecknar reumatoid artrit försvinna - patienten känner en markant förbättring av välbefinnandet.

Behandlingsprocessen med metotrexat är lång och i vissa fall föreskrivs även för livet. Den synliga effekten utvecklas endast efter regelbunden användning i 2-3 månader. För att justera dosen och övervaka förändringar i patientens tillstånd är ett planerat besök till reumatologen minst 1 gång i 3 månader nödvändigt.

Metotrexat kombineras effektivt med andra droger. Populära kombinationer:

• Metotrexat + icke-steroidgrupp (Celecoxib, Meloxicam). Målet - den snabba lokaliseringen av smärta.
• Metotrexat + biologiska medel (Rituximab, Infliximab). Användningen av en sådan tandem tillåter inte bara att avlägsna inflammationsprocessen utan också för att skydda lederna från förstörelse.

ansökan

Instruktioner för användning vid reumatoid artrit Metotrexat innefattar flera alternativ för administrering: i form av tabletter och injektioner. Injektioner föreskrivs vid låg absorberbarhet av läkemedlet från tarmarna, såväl som kräkningar, illamående och magkramper. Doseringen av läkemedlet bestäms för varje patient individuellt beroende på sjukdomsstadiet, dess fas (aktiv, remissionsperiod), nivån av antikroppsproduktion i kroppen.

Läkemedlet tas 1 gång per vecka, och för bättre smältbarhet är veckodosen uppdelad i 3 steg med ett intervall mellan doser på 12 timmar. Den genomsnittliga dosen av läkemedlet är 7,5-25 mg i 7 dagar. Gradvis ökar substansens massa för att uppnå en optimal balans mellan de biverkningar som uppstår och minskningen av smärta. Externt uttrycks den positiva dynamiken i minskningen av svullnad och rodnad i lederna, förbättrad rörlighet, bättre patienttolerans för fysisk ansträngning.

En dag efter att ha tagit nästa dos Methotrexat, måste folsyra tas.

Om läkemedlet av någon anledning inte togs i tid, är den missade dagen utesluten från schemat. Under inga omständigheter kan du dubbla dosen vid nästa veckovisa inträde för att undvika allvarliga komplikationer.

Kontra

Metotrexat har ett antal kontraindikationer. Hans mottagning är kontraindicerad i följande situationer:

• ökad individuell känslighet för läkemedlet;
• graviditet och amning
• tuberkulos;
• HIV;
• alkoholism;
• njursvikt
• magsår;
• hepatit;
• levercirros;
• onkologi;
• strålbehandling
• bloddyscrasia;
• gikt.

Även under behandlingsperioden bör man undvika långvarig exponering för solen och begränsa användningen av droger med hepatotoxicitet. För mycket stress på levern kan leda till allvarliga dysfunktioner. Det är förbjudet att använda detta läkemedel till mycket äldre och småbarn.

Conception rekommenderas inte både under behandlingsprocessen och i slutet av kursen. För män är perioden för förnyelse av kroppen 2-3 månader, för kvinnor - minst en ägglossningscykel. För snabb och kvalitativ eliminering av toxiner administreras vanligen kalciumfolinat (intramuskulärt eller intravenöst injicerat med en ström).

Under behandlingsperioden är det nödvändigt att avstå från vaccination med virala vacciner samt för att undvika kontakt med personer som nyligen har vaccinerats mot poliomyelit.

Biverkningar

Trots sin obestridliga effekt kan Methotrexat, om den används felaktigt eller på grund av organismens individuella egenskaper, framkalla följande biverkningar:

• minskning av blodnivåer av leukocyter och röda blodkroppar;
• lever och gastrointestinala sjukdomar;
• utseende av andfåddhet och torrhosta;
• allvarliga infektionssjukdomar;
• hudutslag;
• stomatit;
• störningar i bukspottkörteln;
• obalans i cirkulationssystemet;
• anemi;
• håravfall
• illamående;
• diarré;
• generell sjukdom och trötthet.

Det är viktigt att förstå att andelen sannolikhet för utveckling av vissa biverkningar är annorlunda för alla patienter, men i alla fall försvinner de flesta symptomen från listan ovan efter avslutad behandling.

Metotrexat är ett viktigt läkemedel vid behandling av reumatoid artrit. I procentvisa resultat observeras ett positivt resultat hos 80% av patienterna, de återstående 20% upplever delvis lindring av symtomen på sjukdomen, eller är helt okänsliga för detta läkemedel.

På grund av att verktyget har en undertryckande effekt på immunsystemet och ökar risken för förekomsten av olika infektioner, rekommenderas att tillfälligt avbryta mottagningen med en bestående normalisering av kliniska symptom.

recensioner

Jag har lider av reumatoid artrit i ca 10 år. För två år sedan började jag ta metotrexat vid scenen av den andra graden av inflammatorisk aktivitet. Dosen från 2,5 mg per vecka ökade gradvis till 12 mg per vecka och i detta belopp togs 1,4 år. Biverkningar, illamående, diarré och hudutslag (liten akne i kinderna och på pannan) plågar mig regelbundet. När tillståndet är mer eller mindre normaliserat reducerade läkaren dosen till 10 mg per vecka, vilket jag tar nu. Full rörlighet har inte återhämtat sig (knäskarv skadade), men det finns en förbättring.

Svetlana, 30 år gammal

Jag lider av denna fruktansvärda sjukdom hälften av mitt liv, från 14 år. Passerade genom alla helvets cirklar - vild smärta i knä och armbågsskarvar, lameness, funktionshinder. Oavsett vilka droger hon drack (voltaren, plaquenil, arva, prednisalon), prickade tauredon, pumpade ut vätska från knäet - det var allt. För ett år sedan började jag dricka metotrexat, dosen är för stor (15 mg per vecka), men jag mår bättre, åtminstone skulle jag inte längre luta och sova på natten. Jag köper exakt österrikisk produktion, det är inte så tungt för magen.

Allting började med smärta i händerna, jag vandrade länge till doktorerna tills jag var diagnostiserad med reumatoid artrit. Han vägrade sulfasalazin, arthrofon och diklofenak, men gav inga speciella resultat. Nu har jag tagit metotrexat (3 tabletter per vecka) i 2 år, smärtan har minskat, men för att sätta mina armar på gång på morgonen tar jag 1 tablett indomethacin för natten. Väl och parallell sport, går även genom våld, ibland komprimerar jag med dimexidum.

Metotrexat (metotrexat)

Innehållet

Strukturell formel

Ryskt namn

Latinskt namn på ämnet Methotrexat

Kemiskt namn

N- [4 - [[(2,4-Diamino-6-pteridinyl) metyl] metylamino] bensoyl] -L-glutaminsyra (och i form av dinatriumsalt)

Brutto formel

Farmakologisk grupp av substans Metotrexat

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kod

Ämnenets egenskaper Metotrexat

En antimetabolitgrupp av strukturella analoger av folsyra. Gult eller orange gult kristallint pulver. Praktiskt taget olöslig i vatten och alkohol, hygroskopisk och instabil för ljusets verkan. Finns i form av en lyofiliserad porös massa från gul till gulbrun, löslig i vatten. Molekylvikt 454,45.

farmakologi

Hämmar dihydrofolatreduktas (DHF), som omvandlar dihydrofolsyra till tetrahydrofolsyra, som är en donator av en-kolgrupper i syntesen av purin-nukleotider och tymidylat som är nödvändig för DNA-syntes. Dessutom genomgår metotrexat i en cell polyglutaminering för att bilda metaboliter som har en inhiberande effekt inte bara på DHF utan också på andra folatberoende enzymer, inklusive tymidylatsyntetas, 5-aminoimidazol-4-karboxamidorid-nukleotid (AICAR) -transamylas.

Undertrycker syntesen och reparationen av DNA, cell mitos, påverkar i mindre mån syntesen av RNA och protein. Den har S-fas-specificitet, är aktiv mot vävnader med hög proliferativ aktivitet hos celler, hämmar tillväxten av maligna tumörer. De mest känsliga delas aktivt celler av tumörer, liksom benmärgen, embryot, munnhinnorna i munhålan, tarmarna, blåsan.

Det har en cytotoxisk effekt, har teratogena egenskaper.

I studier om cancerframkallande har man funnit att metotrexat orsakar kromosomal skada i somatiska celler hos djur och mänskliga benmärgsceller, men detta gjorde det inte möjligt att dra slutliga slutsatser om läkemedlets cancerframkallande egenskaper.

Effekten av metotrexat vid behandling av bronkial astma (steroidberoende), Crohns sjukdom, kronisk ulcerös kolit, mycosis fungoides (sent stadium), Reiters syndrom, retikulär erytrodermi (Sezarys syndrom), psoriatisk artrit, juvenil reumatoid artrit, för förhindrande reaktioner "graft versus höst".

Efter intag i en dos av 30 mg / m och under absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen (biotillgänglighet om cirka 60%). Hos barn med leukemi varierar absorptionshastigheten från 23 till 95%. Absorptionen reduceras signifikant vid överskridande av dosen 80 mg / m 2 (möjligen beroende på mättnadseffekten). C_max uppnåddes inom 1-2 timmar med oral administrering och efter 30-60 minuter med i / m administrering. Matintag sänker tiden som krävs för att nå C_max, i ca 30 minuter, men nivån av absorption och biotillgänglighet förändras inte.

Efter på / i introduktionen av snabbt fördelad i volymen som motsvarar den totala volymen kroppsvätskor. Den ursprungliga fördelningsvolymen är 0,18 l / kg (18% kroppsvikt), jämviktsvolymen av fördelningen är 0,4-0,8 l / kg (40-80% kroppsvikt).

50-60% metotrexat som cirkulerar i kärlbädden är associerad med proteiner (främst albumin).

Genom BBB när det administreras oralt eller parenteralt endast i begränsad utsträckning (dosberoende); efter intratekal administrering i betydande mängder går in i den systemiska cirkulationen. Det utsöndras i bröstmjölk, passerar genom placentan (har en teratogen effekt på fostret).

Metaboliserad i leverceller och andra celler för att bilda polyglutamater (hämmare av DHF och tymidylatsyntetas), som kan omvandlas till metotrexat genom hydrolaser. Delvis metaboliserad av intestinal mikroflora (efter intag). En mindre mängd polyglutaminderivat hålls kvar i vävnaderna under lång tid. Retentionstiden och verkningsperioden för dessa aktiva metaboliter beror på celltyp, vävnad och typ av tumör. Något metaboliseras (vid användning av vanliga doser) till 7-hydroxymetotrexat (löslighet i vatten är 3-5 gånger lägre än för metotrexat). Uppsamling av denna metabolit uppträder vid höga doser metotrexat, som är föreskriven för behandling av osteosarkom.

Slutlig t_1/2 dosberoende och är 3-10 timmar med introduktion av låga och 8-15 timmar - höga doser metotrexat. 80-90% v / v av den administrerade dosen utsöndras av njurarna oförändrade genom glomerulär filtrering och aktiv tubulär utsöndring inom 24 timmar och mindre än 10% från gallan. Upplösningen av metotrexat varierar kraftigt, minskar med höga doser.

Avlägsnande av läkemedlet hos patienter med svåra ascites eller effusion i pleurvätskan är långsam.

Användning av ämnet Metotrexat

Uterinkorionisk karcinom, akut lymfocytisk leukemi, CNS-tumörer (leukemoidinfiltrering av meninges), bröstcancer, huvud- och nackcancer, lungcancer, urinblåsa, mage; Hodgkins sjukdom, icke-Hodgkins lymfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewing sarkom, mjukvävnadsarkom; eldfast psoriasis (endast med den fastställda diagnosen vid resistens mot andra typer av terapi), reumatoid artrit.

Kontra

Överkänslighet, immunbrist, anemi (inklusive hypo- och aplastisk), leukopeni, trombocytopeni, leukemi med hemoragisk syndrom, lever- eller njursvikt.

Begränsningar av användningen av

Infektionssjukdomar, orala sår och mag-tarmkanalen, nyligen operation, gikt eller njursten i historien (risk för hyperurikemi), äldre och barndom.

Använd under graviditet och amning

Kontraindicerat vid graviditet (kan orsaka fosterdöd eller orsaka medfödda missbildningar).

Kategori av åtgärder på fostret av FDA - X.

Vid behandlingstiden bör man sluta amma.

Biverkningar av metotrexat

Från nervsystemet och sinnesorgan: encefalopati (speciellt när de administreras multipla doser av intratekal samt i patienter efter hjärn bestrålning), yrsel, huvudvärk, dimsyn, dåsighet, afasi, ryggsmärta, stelhet i musklerna i nacken, kramper, förlamning, hemiparesis; i vissa fall - trötthet, svaghet, förvirring, ataxi, tremor, irritabilitet, koma; konjunktivit, kraftig riva, grå starr, fotofobi, kortikal blindhet (vid höga doser).

Eftersom cirkulationssystemet (blod, hemostas): anemi, leukopeni, trombocytopeni, neutropeni, lymfopeni (speciellt T-lymfocyter), hypogammaglobulinemi, hemorragi, septikemi på grund av leukopeni; sällan - perikardit, perikardiell utgjutning, hypotension, tromboemboliska förändringar (arteriell trombos, cerebral trombos, djup ventrombos, renal ventrombos, tromboflebit, lungemboli).

På andningsorganets sida: sällan - interstitiell pneumonit, lungfibros, förvärring av lunginfektioner.

Från mag-tarmkanalen: gingivit, faryngit, ulcerös stomatit, anorexi, illamående, kräkningar, diarré, svårigheter att svälja, melena, sår i mag-tarmslemhinnan, gastrointestinal blödning, enterit, leverskada, fibros och levercirros (sannolikheten ökar hos patienter får kontinuerlig eller långvarig behandling).

Med urogenitalsystemet: cystit, nefropati, azotemi, hematuri eller allvarlig hyperurikemi nefropati, dysmenorré, instabil oligospermi, försämrad oogenes och spermatogenes process, fosterskador.

För huden: hudrodnad, klåda, håravfall (sällan), ljuskänslighet, ekkymos, acne-liknande utslag, skrubbsår, peeling, eller de-pigmentering av huden, blåsor, follikulit, telangiektasi, toxisk epidermal nekrolys, Stevens - Johnson.

Allergiska reaktioner: feber, frossa, utslag, urtikaria, anafylaksi.

Annat: immunosuppression, sällan - opportunistisk infektion (bakteriell, viral, svamp, protozoal), osteoporos, vaskulit.

interaktion

Förstärkt och förlängd verkan av metotrexat, vilket leder till berusning, främjar den samtidiga användningen av NSAID, barbiturater, sulfonamider, kortikosteroider, tetracyklin, trimetoprim, kloramfenikol, och paraaminogippurovoy para-aminobensoesyra, probenecid. Folsyra och dess derivat minskar effektiviteten. Det ökar effekten av indirekta antikoagulantia (kumarin eller indandedionderivat) och ökar risken för blödning. Penicillindroger reducerar renalt clearance av metotrexat. Med samtidig användning av metotrexat och asparaginas är det möjligt att blockera verkan av metotrexat. Neomycin (för oral administrering) kan minska absorptionen av metotrexat (för oral administrering). Läkemedel i samband med sjukliga förändringar i blodet, stärka leukopeni och / eller trombocytopeni, om dessa läkemedel har på samma sätt som metotrexat verkan på benmärgsfunktion. Andra läkemedel som hämmar benmärgsfunktionen eller strålterapi förstärker effekten och hämmar benmärgsfunktionen ytterligare. Eventuell synergistisk cytotoxisk effekt med cytarabin vid samtidig användning. Med samtidig användning av metotrexat (intratekalt) med acyklovir (parenteral) är neurologiska störningar möjliga. I kombination med levande virala vacciner kan orsaka intensifiering av replikation av vaccinvirus, ökade biverkningar av vaccinet och minskningen av antikroppsproduktion som svar på både levande och inaktiverade vacciner.

överdos

Symtom: Det finns inga specifika symptom.

Behandling: Omedelbar administrering av kalciumfolinat för att neutralisera den myelotoxiska effekten av metotrexat (oralt, intramuskulärt eller intravenöst). Dosen av kalciumfolinata ska vara minst lika med dosen av metotrexat, den måste föras in inom den första timmen; efterföljande doser administreras vid behov. De ökar organismens hydratisering, alkaliserar urinen för att undvika utfällning av läkemedlet och dess metaboliter i urinvägarna.

Administreringsväg

Insidan, parenteralt (v / m, iv, intraarteriell, intratekal), beroende på bevisen.

Försiktighetsåtgärder ämnen Metotrexat

Applicera under noggrann medicinsk övervakning. För tidig upptäckt av toxiska symtom behöver övervaka tillståndet av perifert blod (leukocyter och trombocyter: först, en dag, därefter var 3-5 dagar i den första månaden, sedan en gång i 7-10 dagar i remission - 1 var 1-2 veckor), levertransaminasaktivitet, njurefunktion, periodiskt fluoroskopi hos bröstorganen. MTX stoppas om antalet lymfocyter i blodet är mindre än 1,5 x 10 9 / L, antalet neutrofiler - mindre än 0,2 x 10 9 / L, antal blodplättar mindre än 75 x 10 9 / l. Ökad nivå av kreatinin med 50% eller mer av det ursprungliga innehållet kräver upprepad mätning av kreatininclearance. Ökad nivå av bilirubin kräver intensiv avgiftningsterapi. Studien av benmärgshematopoiesis rekommenderas före behandling, 1 gång under behandlingsperioden och vid slutet av kursen. Metotrexat nivå i plasman bestäms omedelbart efter slutet av infusionen, och 24, 48 och 72 timmar (för att upptäcka tecken på toxicitet, vilket är dockad genom införande kalciumfolinat).

Under behandling i höga och höga doser är det nödvändigt att övervaka urin pH (reaktionen ska vara alkalisk på administreringsdagen och under de närmaste 2-3 dagarna). I detta syfte injiceras en blandning av 40 ml av en 4,2% lösning av natriumbikarbonat och 400-800 ml av en isotonisk lösning av natriumklorid dagen innan, på behandlingsdagen och inom de närmaste 2-3 dagarna in i / in (dropp). Behandling med metotrexat i höga och höga doser kombineras med ökad hydrering (upp till 2 liter vätska per dag).

Det bör ägna särskild uppmärksamhet åt fall reducera hematopoetisk benmärgs orsakad av strålbehandling, kemoterapi, eller långvarig användning av vissa läkemedel (sulfonamidderivat amidopirina, kloramfenikol, indometacin). I sådana fall försvårar det allmänna tillståndet vanligtvis, vilket utgör den största risken för unga och gamla ålderspatienter.

Med utveckling av diarré och ulcerös stomatit måste behandling med metotrexat avbrytas, annars kan det leda till utveckling av hemorragisk enterit. Om det finns tecken på lung toxicitet (särskilt torrhosta utan sputum) rekommenderas behandling med metotrexat att avbrytas på grund av risken för eventuellt irreversibla toxiska effekter på lungorna. Var försiktig med patienter med nedsatt lever- och / eller njurefunktion (minska dosen).

Användningen av alkohol och droger med hepatotoxicitet bör undvikas, eftersom deras användning vid behandling av metotrexat ökar risken för leverskador; länge stanna i solen. Vid kombinerad behandling ska varje läkemedel tas vid den schemalagda tiden; Med den missade dosen tas drogen inte, dosen fördubblas inte.

Under behandlingstiden rekommenderas inte vaccination med virusvacciner, kontakt med personer som har fått vaccin mot poliomyelit och patienter med bakterieinfektioner bör undvikas. Levande virala vacciner ska inte användas till patienter med leukemi i eftergiftstiden i minst 3 månader efter den sista behandlingen av kemoterapi. Immunisering med oralt poliovaccin för personer som är i nära kontakt med en sådan patient, särskilt familjemedlemmar, bör skjutas upp.

Tecken på depression av benmärgsfunktion, ovanlig blödning eller blödning, svart tjärliknande avföring, blod i urin eller avföring eller peka röda fläckar på huden kräver omedelbar läkarhjälp.

Var försiktig så att du undviker oavsiktliga skärningar med skarpa föremål (rakhyvlar, saxar), undvik kontakt med kontakt eller andra situationer där blödning eller skada kan uppstå.

Närvaron av ascites, pleural exudates, effusion i området med operativa sår bidrar till ackumuleringen av metotrexat i vävnaderna och ökar dess verkan, vilket kan leda till förgiftning av kroppen.

Dentala ingrepp bör om möjligt slutföras innan behandlingsstart eller skjuts upp tills blodbilden normaliseras (möjligen öka risken för mikrobiella infektioner, sakta ner läkningsprocessen, blödande tandkött). Var försiktig vid användning av tandborstar, tandtråd eller tandpetare under behandling.

Patienter som utvecklar som resultat av metotrexat trombocytopeni rekommenderas vidta särskilda försiktighetsåtgärder (venpunktion frekvensgräns, fel i de / m injektioner håller urinanalys, och avförings ockult blod hemligheter, förebyggande av förstoppning, avvisande av användningen av acetylsalicylsyra, etc. ), med leukopeni - noggrant övervaka utvecklingen av infektioner. Hos patienter med neutropeni med ökande temperatur bör användningen av antibiotika startas empiriskt.

Särskilda instruktioner

Metotrexat för injektion i form av ett lyofiliserat pulver på grund av närvaron av ett konserveringsmedel är inte lämpligt för intratekal administrering.

Behandling bör undvikas under behandling med metotrexat och efter det (för män - 3 månader efter behandling, för kvinnor - minst en ägglossningscykel). Efter behandling med metotrexat rekommenderas användning av kalciumfolinat för att minska de toxiska effekterna av höga doser av läkemedlet.

Det är nödvändigt att följa de nödvändiga reglerna för användning och destruktion av läkemedlet.

Verkningsmekanismen för metotrexat

■ Påverkar det humorala och cellulära immunsvaret, hämmar proliferationen av T- och B-lymfocyter.

■ Hämmar aktiviteten hos monocyter, fibroblaster.

■ Minskar IgG-syntesen.

■ Undertrycker makrofagaktivitet.

■ Minskar uttrycket av TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Hämmar aktiviteten av dehydrofolatreduktas.

■ Inducerar apoptos av immunkompetenta celler.

■ Minskar aktiviteten hos matrismetalloproteinaser.

■ Har direkta och indirekta antiinflammatoriska effekter. En metaanalys av placebokontrollerade studier och använda praktikamnogoletnego MT antyder att effektiviteten av MTX monoterapi var bättre än placebo och inte sämre än andra DMARDs, och i början av RA MT effektivitet är inte sämre än effektiviteten av monoterapi TNF-alfa-hämmare. Långtidsbehandling av MT bidrar till utvecklingen av en stabil klinisk effekt, både symptomatisk (minskad smärta i lederna, styvhet, förbättring av funktionell status) och grundläggande (inhibition av brosk och benförstöring). Användningen av MT med lite gammal RA är effektivare än i det avancerade skedet. Patienter med RA tar MT under lång tid, uppskattad i många år, vilket sällan ses vid behandling av andra DMARDs. Sådan långvarig behandling möjliggör att minska det dagliga behovet av GKi NSAID tills dess fullständiga avskaffande. MT möjliggör att stabilisera eller sakta ner progressionen av gemensam förstörelse, mer än parenteral guld och azatioprin, och ungefär lika mycket som leflunomid eller cyklosporin A. Det kombineras med andra DMARDs, genetiksteknologiska biologer och prednison som gör att du kan uppnå högre prestanda med samma säkerhetsnivå. Kombinationen med sulfasalazin är inte indicerad, eftersom det inte leder till en ökning av effektiviteten hos antingen MT eller sulfasalazin. MT intas, subkutant och intramuskulärt. Även om det oftast tas oralt, föredrar många den parenterala administrationsvägen, eftersom detta ökar läkemedlets farmakologiska aktivitet och spektret av biverkningar minskar. Användningen av MT börjar vanligen med 7,5 mg / vecka, oberoende av ålder och förekomsten av comorbida sjukdomar. Dosen ökar gradvis med 2,5 eller 5 mg / vecka. Om den inflammatoriska aktiviteten inte reduceras ökas dosen av MT till 20-25 mg / vecka och hos vissa patienter till 30 mg / vecka. Användningen av högre doser av MT (15-25 mg / vecka) är associerad med högre effektivitet med ekvivalent tolerans. Perioden från behandlingens början till utseendet av en positiv effekt är vanligen 4-6 veckor.

Biverkningar vid behandling av MT förekommer hos varannan patient. De orsakas av olika orsaker, och de ofta är associerade med folatbrist (gastrointestinala komplikationer), är visnings adenozinzavisimyh reaktioner (nodulez, neurotoxicitet) eller reaktioner associerade med ansamling av metaboliter poliglyutaminirovannyh (hepatotoxicitet). Eventuella idiosynkratiska och allergiska komplikationer (pneumonit, makulopapulos).

Faktorer som påverkar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar MT inkluderar en hög enkeldos, lång exponering, hög ålder, njursvikt, den samtidiga användningen av andra antifolater (Mclnnesetal., 2009), såväl som total dos, administreringsvägen, mottagningstillståndet av läkemedlet överförs sjukdomar (hepatit, hemocytopeni) och comorbiditeter (alkoholmissbruk, skador på lungor, lever, njurar). I denna samma sätt har ett värde av visceral patologi underliggande sjukdomen (fibros- alveolit, leverfibros), det funktionella tillståndet hos de påverkade organ och kroppssystem (hepatocellulär insufficiens, njurdysfunktion), samtidig terapi, den individuella känslighet (absorbansenheter, egenhet, effekten av ålder) och nosologisk formulär.

Oftast komplikationer uppstår från den övre mag-tarmkanalen (mukosit, erosiv stomatit, illamående, kräkningar, smärta i övre buken, tarm dyspepsi, melaena, sårbildning av slemhinnan i mag-tarmkanalen, hemorragisk enterokolit) och hyperenzymemia som display hepatotoxicitet beredning. MT-inducerad leverfibros är sällsynt hos patienter med regelbunden övervakning av levertoxicitet. När det gäller leverbiopsi är det inte nödvändigt att studera MT. En sådan studie rekommenderas när hepatocellulär insufficiens utvecklas under behandling av MT och efter avslutad behandling.

Överkänslig pneumonit är en sällsynt komplikation och beror inte på kumulativ dos, ålder eller administrationssätt för läkemedlet. I hälften av fallen sker det under de första 32 veckorna av behandlingen. Denna komplikation åtföljs av andfådd och onödig hosta. Dess kliniska manifestationer kan elimineras genom avskaffandet av läkemedlet och utnämningen av GK. Fördjupningsfaktorer för utveckling av pneumonit är ålderdom och diabetes. Progression av pneumonit med utfall i lungfibros observeras vanligtvis inte.

Hematologiska komplikationer (leukopeni, trombocytopeni, megaloblastisk anemi, pankytopeni) förekommer hos 3% av patienterna behandlade med MT. Läkemedlet är potentiellt teratogent, så preventivmedel bör utföras samtidigt som det tas. Mindre vanligt, finns det neuroendokrina svar (huvudvärk, letargi, feber, dysmenorré, tidvatten, oligospermi), anslutningen av sekundära (bakterie, virus, svamp, protozoer) infektion, allergiska reaktioner (klåda, makulopapulösa) och ökat håravfall, akut njurinsufficiens, azotemi, brutal hematuri och upprepad näsblödning med normala trombocytantal.

För att minska risken för biverkningar vid behandling av MT rekommenderas noggrann övervakning, parenteral administrering och folsyraintag. Användningen av MT med folsyra kan minska risken för utveckling och svårighetsgrad av gastrointestinala, hematologiska biverkningar, samt förhindra utvecklingen av mukosit eller en ökning av aminotransferaser. Folsyra ordineras vanligtvis för 1-3 μg / dag på dagar som är fria från MT. Det minskar aktiviteten hos MT, men denna åtgärd verkar vara obetydlig och påverkar i huvudsak inte effektiviteten hos huvuddrogen. Folinsyra (leucovorin) bidrar också till att minska folat och är mer aktiv än folsyra. Det är indicerat för patienter med akut utvecklad och uttalad MT-toxicitet.

Vid behandling av MT, som med andra cytotoxiska läkemedel, utvecklas ett symptomkomplex av cytotoxisk sjukdom. Dess främsta manifestationer är oralt syndrom, myelosuppression, hepatit, nekrotisk enteropati, epilering. Oralt syndrom manifesteras genom svullnad av munslemhinnan, mindre hyperkeratos, ulcerös stomatit. Myelosuppression bör diagnostiseras med leukopeni.

Datum tillagd: 2015-08-14; Visningar: 351; ORDER SKRIVNING ARBETE

A. Verkningsmekanism för metotrexat.

Metotrexat inhiberar DHFR isolerat från däggdjurs- och bakterieceller,

trots att det vanligtvis inte tränger in i bakterieceller [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Verkan av metotrexat är mycket specifik: det orsakar en 50% inhibering av DHFR i en koncentration av 10_9 M, vid vilken den inte påverkar något annat enzym.

Dihydrofolatreduktas av olika typer kan katalysera återvinningen av både folat och dihydrofolat, även om dihydrofolat reagerar med vertebrat enzymer 4-10 gånger snabbare än folat. Hastigheten av folatåtervinning av bakterieenzymer är mycket låg [Blakley, 1969].

Röntgenanalys av dihydrofolatreduktas (DGFR), kristalliserad med metotrexat, möjliggjorde en djupare förståelse av verkningsmekanismen hos denna inhibitor och visualisera interaktionen av läkemedlet med receptorn [Matthews et al., 1977], senare Bolin et al. (1982) använde instrumentet med en upplösning på upp till 0,17 nm. Diagram över enzymet DHFR, dess koenzym (NADPH) och metotrexat presenteras i Fig. 9,4. Det enzym som avbildades på det erhölls från bakterierna Lactobacillus casei och samma författare rapporterade DHFR (kristalliserad med metotrexat) extraherad från E. coli-bakterier. De misslyckades emellertid att kristallisera metotrexat tillsammans med DHFR, extraherad från kroppen hos varje vertebrat.

Metotrexat binds till enzymet erhållet från L. casei, enligt följande. Asp-26-anjonen av enzymet är bunden till amidiniumkatjonen bildad från atomerna N-1 och 2-NH₂ läkemedelssubstans (pK-värden_och ges i kolumn N-1 tabell. 9,3). Aminogrupperna bundna till C-4-atomen i läkemedelssubstansen bildar en vätebindning med karbonylgrupperna Leu-4 och Ala-97. A-Darboxylgruppen i glutaminenzymmetotrexatet bildar en jonbindning med huvudsidokedjan av Arg-57. Pteridinringen penetrerar in i håligheten bunden av Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A och Ala-97.

para-aminobensoylfragmentet är beläget i den intilliggande håligheten omgiven av de lipofila sidokedjorna Leu-27 och Phe-ZO, å ena sidan, och Phe-49, Pro-50 och Leu-54 å andra sidan.

Coenzymet NADPH-molekylen är fullt utsträckt; nikotinimiddelen är belägen mitt emot pteridinringen 38

Fig. 9,4. Stereogram av pteridinbindningsstället hos dngvdrofolatr duktas L. casei. Hämmaren metotrexat är markerad i fetstil, proteinet är lätt, NADP-molekylen (endast en del av den visas) är prickad; kolatomer avbildas som små och syreatomer som stora ljusa cirklar, kväveatomer som svarta cirklar; de cirklade siffrorna är de bundna vattenmolekylerna [Bolin et al., 1982].

i en position som underlättar överföringen av hydridjonen från pyridincykeln till kolatomen i position 6 i pteridinringen [Filman et al., 1982].

Diagrammet för enzymet erhållet från E. coli-bakterier är nästan identiskt med det som visas i fig. 9,4 [Bolin et al., 1982].

En särskiljande egenskap hos metotrexat är att när det binder till enzymet är pteridin-enzymerna av antimetaboliten och det naturliga substratet motsatt orienterade. Till skillnad från metotrexat (se ovan) kännetecknas dihydrofolat av följande [Bolin et al., 1982]: N-1-atomen är ej bunden, 2-NH₂, såväl som 0-4, är den endast associerad med vattenmolekyler, N-3-atomen bildar en vätebindning med Asp-26, N-5-atomen är inte bunden och N-8-atomen är bunden till Leu-4 genom van der Waals-krafter. Således är pteridincykeln hos ett normalt substrat, i motsats till metotrexat, associerat med enzymet mycket svagare. Banden som bildas av para-aminobensoyl- och glutamindelen i metaboliten och dess antagonist är identiska. Detta är just orsaken till det ovanligt höga hämningsindexet (1:10 000) metotrexat jämfört med dihydrofolsyra.

Man tror att huvudorsaken till de olika orienteringarna av metotrexat och substrat vid bindning med enzymet ligger i olika positioner och basiciteten hos den mest grundläggande kväveatomen i molekylen (se tabell 9.3). Metotrexat är nästan hundra gånger starkare bas än dihydrofolsyra, tack

Tabell 9.3. PKa-värdena av folsyra och dess derivat (ingång) erhållna: A - med användning av spektrofotometri, B - med användning av NMR-prov berikade i 13 C vid C-2-atomen [Roy 1977; Cocco et al., 1981]

genom att ersätta den cykliska amidgruppen (CO-4 / NH-3) med en aminogrupp. Det bör noteras att den mest grundläggande mitten av metotrexat är amidingruppen N '= C2 -NH2, som är i konjugation, medan det mest grundläggande centrumet i dihydrofolinsyramolekylen ligger i en annan cykel av pteridin-kärnan och berör inte något motsatt laddat centrum. enzymmolekyler.

Den mest grundläggande mitten av molekylmetotrexatet har en pKa på 5,71 och därför kommer endast 2% av det att existera som en katjon vid pH 7,3 i vatten (Tabell 17.1). Även om det antas att metotrexatmolekylen endast bildar en jon-dipolbindning med asparaginsyramolekylen, skulle detta därför vara tillräckligt för att ge en stor konkurrensfördel för metotrexat jämfört med dihydrofolsyra. Det bör dock förväntas att pKa-värdet bestämt i vatten faktiskt kommer att vara mycket högre inuti kaviteten lined med lipider, vilket exakt motsvarar pteridinringen hos metotrexatmolekylen, men inte den för dihydrofolat. Denna ökning av basicitet beror på en minskning av den dielektriska konstanten och frånvaron av konkurrerande vattenmolekyler. Antagandet om en ökning av basiciteten hos metotrexatmolekylen vid bindning till enzymet bekräftas också av NMR-spektra som tas för metotrexat anrikat i 13 C-isotopen (upp till 90%) på C-2-atomen [Cocco et al., 1981]. Det har fastställts att den karakteristiska signalen hos C-2-atomen i katjoner bibehålls upp till pH 10, under samma förhållanden förändras inte huvudpKa av folsyra lika med 2,4. Det är inte känt vad som exakt händer med dihydrofolsyra under dessa förhållanden, eftersom dess otillräckligt höga stabilitet inte tillåter en att dra giltiga slutsatser. (Alla studier utfördes på DHFR erhållen från Streptococcus faecium.)

metotrexat

Varunamn:

Licensinformation:

Säkerhetsgrupp för användning av läkemedlet under graviditeten:

Rättslig status:

frisläppas endast av läkare.

Användningsmetod:

oralt, intratekalt, intravenöst, intramuskulärt, subkutant.

Farmakokinetiska data:

Metotrexat är formellt känt som ametopterin, en metabolismshämmare, såväl som antifolat. 2) Används vid behandling av cancer, autoimmuna sjukdomar, ektopisk graviditet och introduceras även under medicinska aborter. Läkemedlets verkan är baserad på inhibering av folsyrametabolism. Metotrexat kom att ersätta det mer giftiga aminopretin-antifolatet så långt tillbaka som 1950-talet. Läkemedlet syntetiserades av indisk biokemist Yellapragada Subbaroa och fördes till scenen av klinisk användning av en amerikansk barnläkare Sydney Farber. Läkemedlet ingår i listan över viktiga läkemedel i Världshälsoorganisationen. 3)

Medicinsk användning

kemoterapi

Metotrexat har ursprungligen skapats för användning vid kemoterapi och används i den idag, både ensam och i kombination med andra medel. Det är effektivt vid behandling av vissa typer av cancer, inklusive bröst-, hjärn- och nackcancer, leukemi, lymfom, lungcancer, osteoblastisk sarkom, blåscancer, samt vid behandling av trofoblastisk neoprasion.

Autoimmuna sjukdomar

Metotrexat används för att behandla vissa autoimmuna sjukdomar, såsom artrit, juvenil dermatomyosit, psoriasis, psoriasisartrit, lupus, sarkoidos, Crohns sjukdom (enligt de senaste recensionerna är metotrexat sällan föreskrivet för Crohns sjukdom), eksem och olika former av vaskulit. Initialt var metotrexat tänkt för användning vid kemoterapi (i stora doser), men i låga doser är metotrexat säkert och väl tolererat vid behandling av autoimmuna sjukdomar. På grund av sin höga effekt är metotrexat i låga doser allmänt använd och är den första i listan över läkemedel för behandling av reumatoid artrit. Läkemedlet inträffar från 12 till 52 veckor, men ibland minskar denna period med 16% på grund av några negativa effekter från att ta metotrexat. Även om små doser av läkemedlet används för att behandla autoimmuna sjukdomar är biverkningar som håravfall, illamående, huvudvärk och pigmentering av huden ganska sannolika. 4) Vid korrekt övervakning av behandlingstiden är kombinationen av metotrexat med NSAIDs säker. Enligt många studier och undersökningar upplevde de flesta metotrexat under lång tid (upp till ett år) mindre smärta, ledde till en mer aktiv livsstil, tumörer och leder tunna och sjukdomen manifesterade sig mycket mindre. Röntgenstrålar visade en minskning av sjukdomsutvecklingsgraden, och i 30% av fallen slutade sjukdomen alls inte utvecklas. Personer som tagit metotrexat under behandlingsperioden för reumatoid artrit var mindre mottagliga för sådana sjukdomar som hjärtinfarkt (hjärtinfarkt) och stroke. Metotrexat har också använts för att behandla multipel skleros.

abort

Metotrexat är en abortifacient, som ofta används för att avsluta graviditeten i de tidiga stadierna, vanligtvis kombinerat med misoprostol. Används också för att behandla ektopisk graviditet, i fall där äggledaren inte har brutits. 5)

osteoartrit

På grund av de antiinflammatoriska egenskaperna hos metotrexat har nyligen forskning påbörjats om behandling av artros med användning av detta läkemedel. I en randomiserad studie analyserades effekterna av metotrexat på patienter med symptomatisk artros i knäet, nämligen minskande smärta och förbättrad funktion. Den andra gruppen fick placebo. Det noterades att hos patienter som fick metotrexat minskades smärtan signifikant (enligt den visuella analoga skalan) - från 66,7 till 40,5 (-26,2) efter 28 veckor, vid placebo - från 66, 5 till 51,7 (-14,8)). Under denna studie hittades andra förbättringar - funktion, styrka i lederna och läkemedlet användes också som smärtstillande medel.

Metotrexat: bruksanvisningar

Metotrexat tas oralt eller injiceras (intramuskulärt, intravenöst, intratekalt eller subkutant). Läkemedlet tas oralt varje vecka, inte dagligen, för att minska toxiciteten. Det rekommenderas att regelbundet göra en fullständig blodtal, lever och kreatininnivå. Kreatinin bör mätas minst varannan månad.

Metotrexat: biverkningar

De vanligast manifest ogynnsamma effekter inkluderar hepatotoxicitet (leverskada), ulcerös stomatit, lågt antal vita blodkroppar och, som ett resultat - en predisposition för infektion, illamående, buksmärtor, trötthet, feber, yrsel, akut lunginflammation, sällan - Fibrosis lung- och njursvikt. Metotrexat är teratogent (skadligt för embryot) och är därför förbjudet för användning under graviditeten (läkemedlets säkerhetskategori i graviditeten är X). Det rapporterades om reaktionen av centrala nervsystemet mot läkemedlet, särskilt vid intratekal administrering - myelopati och leukoencefalopati. Negativa effekter uppträder också på huden, speciellt när man tar stora doser av läkemedlet. 6) Det finns ännu en oförklarlig negativ effekt av att ta metotrexat - neurologisk skada och minnesförlust. Neurotoxicitet kan uppstå när läkemedlet övervinner blod-hjärnbarriären och skadar neuroner i hjärnbarken. Patienter med cancer och vars behandling innefattar metotrexat, kallar denna effekt "kemisk dimma".

Interaktioner med andra droger

Penicillin kan minska utsöndringshastigheten för metotrexat och därigenom öka toxiciteten. Vid behov, använd dessa två droger samtidigt, det rekommenderas förbättrad övervakning av kroppens tillstånd. Aminoglykosider, neomycin och paromomycin, minskar absorptionen av metotrexat genom mag-tarmkanalen. 7) Probenecid hämmar utsöndringen av metotrexat, vilket ökar toxiciteten. Retinoider och trimethoprime i kontakt med metotrexat bidrar till en ökning av respektive hepatotoxicitet respektive hematotoxicitet. Andra immunosuppressiva medel, såsom cyklosporin, kan förvärra metotrexats hematologi, vilket leder till toxicitet. NSAID: er påverkar också extremt skadligt metotrexat. Det var en ökning av hemotologiska toxiciteten hos metotrexat med användning av kväveoxider. 8) protonpumpshämmare såsom omeprazol och antikonvulsiva medel valproat leder till en ökning i MTX-koncentration i blodplasma, eftersom de innehåller medel, såsom cisplatin, kolestyramin och dantrolen. Koffein kan motverka effekterna av metotrexat på reumatoid artrit genom att antagonisera receptorer för adenosin.

Verkningsmekanismer

Folsyrako-enzym och läkemedlet metotrexat mot cancer är mycket likartade i struktur. Som ett resultat är metotrexat en konkurrerande hämmare av många folatutnyttjande enzymer. Metotrexat påverkar cancer och reumatoid artrit på två olika sätt. När det gäller cancer, inhiberar metotrexat konkurrenshämmande dihydrofolatreduktas (DHFR), ett enzym som är involverat i syntesen av tetrahydrofolat. 9) Närheten av metotrexat med DHFR är hundra gånger högre än den för folat med DHFR. DHFR katalyserar omvandlingen av dihydrofolat till aktivt tetrahydrofolat. Folsyra krävs för de novo-syntesen av tymidin-nukleosiden som är nödvändig för DNA-syntes. Folat erfordras för purin- och pyrimidinbaserad biosyntes, och således kommer syntesen att hämmas. Metotrexat hämmar syntesen av DNA, PHA, tymidylater och proteiner. Vid behandling av reumatoid artrit är hämning av DHFR inte huvudmekanismen, förutom detta verkar ett antal andra, nämligen: hämning av enzymer involverade i metabolism av puriner, vilket leder till ackumulering av adenosin; inhibering av T-cellaktivering och inhibering av expression av T-cellens intercellulära adhesionsmolekyl; inhibering av metyltransferasaktivitet, vilket leder till (de) aktivering av aktiviteten av enzymer som är relevanta för immunsystemets funktion. 10) En annan mekanism är inhiberingen av bindningen av interleukin-1 beta till dess cell-ytreceptor.

Historia av

År 1947 presenterade ett team av forskare som leddes av Sydney Farber aminopterin, en kemisk analog av folsyra, utvecklad av Yellapragad Subbarao, ett läkemedel som främja remission av akut lymfoblastisk leukemi hos barn. Utvecklingen av folsyraanaloger upphettas genom spekulation att folsyra förvärrar leukemi och att samtidigt som folsyrahalten i kosten minskas kan det leda till förbättringar av patientens tillstånd. Handlingsmekanismen vid den tiden var fortfarande okänd. Andra folsyraanaloger utvecklades också, och före 1950 föreslog metotrexat (sedan känt som ametopterin) för behandling av leukemi. Studier på djur, vars resultat publicerades 1956, avslöjade att det terapeutiska indexet för metotrexan var högre än för aminopterin, vilket resulterade i upphörande av frisättningen av aminopterin, som ersattes av metotrexat. I 1051 demonstrerade Jane Wright användningen av metotrexat på fasta tumörer, varvid effekten var remission av bröstcancer. 11) Wright-gruppen var den första som demonstrerade effekten av läkemedlet på fasta tumörer, vilket var radikalt annorlunda än leukemi, vilket är en benmärgscancer. Ming Chiu Lee år 1956 visade en fullständig remission av choriocarcinom och chorioadenom hos kvinnor, och i 1960 uppnådde Wright remission av fungoid mycosis.

metotrexat

Verkningsmekanism

Antineoplastiska cytostatiska läkemedel antimetaboliter grupp, inhiberar dihydrofolatreduktas, som deltar i återupprättandet av dihydrofolsyra till tetrahydrofolsyra (transportörer kolfragment som krävs för syntes av purinnukleotider och deras derivat). Hämmar syntes, DNA reparation och cell mitos.

Dessutom utsätts metotrexat i cellen för polyglutamylering med bildandet av metaboliter, vilka är viktiga vid genomförandet av metotrexats biologiska aktivitet. Dessa metaboliter (i motsats till "native" metotrexat) utövar inhiberande verkan inte bara på DGF, men på "distala" folatzavisimye enzymer, inkluderande tymidylatsyntas, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid (AIKAR) transamilazu. Det antas att detta tillåter oss att förklara den terapeutiska effekten av låga doser metotrexat, otillräcklig för att fullständigt undertrycka DHFs aktivitet. Hämning av DHF, vilket leder till en minskning av DNA-syntesen, observeras huvudsakligen vid administrering av ultrahöga doser (> 1000 mg / m2), utgör grunden för läkemedlets antiproliferativa effekt, vilket är viktigt vid behandling av patienter med cancer.

När man använder låga doser metotrexat är inhibering av DHF förmodligen mindre viktigt och dess kliniska effekt är associerad med verkan av dess glutaminderivat. Eftersom metabolism av metotrexat är klar inom 24 timmar, är det mesta av MT som tas en gång i veckan inuti cellerna i form av polyglutaminerade derivat. De senare är särskilt aktiva mot inhibering av tymidylatsyntetas och speciellt AICAR, vars ribosidkomponent har förmågan att hämma c-adenosinmonofosfatdeaminas och S-adenosylhomocysteinhydrolas. Metotrexatinducerad intracellulär ackumulering av AICAR leder till frisättningen av adenosin, vilket i sin tur visar antiinflammatorisk aktivitet. Detta möjliggör behandling av metotrexat (åtminstone när det används i låga doser), inte som ett antiproliferativt (immunosuppressivt) medel, men som ett antiinflammatoriskt läkemedel.

En annan verkningsmekanism för metotrexat är associerad med påverkan på syntesen av polyaminer, nämligen undertryckandet av intracellulär regenerering av metionin från homocystein, vilka är involverade i cellmedierade immunreaktioner.

farmakokinetik

Oral absorption är dosberoende: vid absorption absorberas 30 mg / m2, med en genomsnittlig biotillgänglighet på 50%. Absorptionen minskar när den tas i doser över 80 mg / m2 (eventuellt på grund av mättnad).

Hos barn med leukemi ligger absorptionen mellan 23 och 95%. Cmax är 1-2 timmar med oral administrering och 30-60 minuter med intramuskulär administrering. Mat sänker absorptionen och minskar Cmax. Associerat med plasmaproteiner med ca 50%. Distributionsvolymen - 0,18 l / kg.

När det tas i terapeutiska doser, oavsett administreringsväg, tränger det praktiskt taget inte genom BBB (efter intratekal administrering uppnås höga koncentrationer i cerebrospinalvätskan). Tränger in i bröstmjölk.

Efter oral administrering metaboliseras den delvis i tarmfloran, huvuddelen - i levern (oavsett administreringsväg) med bildandet av en farmakologiskt aktiv polyglutaminform som hämmar dihydrofolatreduktas och tymidinsyntes.

T1 / 2 hos patienter som får mindre än 30 mg / m2 droger i inledningsfasen är 2-4 timmar, och i slutändan, längre, 3-10 timmar vid användning av små doser och 8-15 timmar - stora. Vid kroniskt njursvikt kan båda faserna av läkemedelseliminering förlängas betydligt.

Utsöndras huvudsakligen via njurarna oförändrade genom glomerulär filtration och tubulär sekretion (under / i en 80-90% utsöndras inom 24 timmar), gallan utsignal upp till 10% (med efterföljande reabsorption i tarmen). Hos patienter med nedsatt njurfunktion, svåra ascites eller transudat sänks utsöndringen avsevärt. När det återintroduceras ackumuleras det i vävnaderna som metaboliter, detekteras intracellulärt i 7 dagar eller mer efter en enstaka dos av läkemedlet.

Hos patienter med reumatoid artrit ackumuleras metotrexat intensivt i synovialvävnaden, vilket är en av de viktiga orsakerna till dess höga effekt hos denna speciella sjukdom. Metotrexat har ingen signifikant toxisk effekt på ledbruskceller in vitro och in vivo.

vittnesbörd

Kontra

försiktighetsåtgärder

Metotrexat är ett cytotoxiskt läkemedel, så omhändertagande måste vidtas vid hantering.

Under behandlingen ska:
■ För omedelbar upptäckt av symtom på förgiftning, övervaka tillståndet av perifert blod (antalet leukocyter och blodplättar: först varannan dag då var tredje dag i den första månaden, därefter en gång var 7-10 dagar, under remission - en gång varannan vecka ), levertransaminasaktivitet, njurefunktion, periodiskt fluoroskopi hos bröstorganen;
■ övervaka tillståndet av benmärgshematopoiesis (före behandling, 1 gång under behandlingsperioden och vid slutet av kursen)
■ Om diarré och ulcerös stomatit utvecklas, avbryta behandlingen med metotrexat på grund av den höga risken för hemorragisk enterit och perforering av tarmväggen (patientdöd är möjlig).
■ Avvisa från långvarig solstrålning eller missbruk av UV-lampor (fotosensibiliseringsreaktion är möjlig);
■ Använd pålitliga preventivmedel (uppfattningen bör undvikas när en av partnerna tog metotrexat, män - 3 månader efter behandlingen, kvinnor - minst en ägglossningscykel).
■ Avvisa immunisering (om det inte är godkänt av läkaren) inom 3 månader till 1 år efter det att läkemedlet tagits. andra familjemedlemmar till patienten som lever med honom - från immunisering med oralt poliovaccin (undvik kontakt med personer som fått poliovaccin eller ha en skyddande mask som täcker näsan och munnen);
■ ta hänsyn till att T1 / 2 metotrexat ökas hos patienter med nedsatt leverfunktion, och därför är en dosreduktion nödvändig;
■ ta i beaktande att metotrexat potentiellt kan leda till utveckling av symptom på akut eller kronisk hepatotoxicitet (inklusive fibros och levercirros). Kronisk hepatotoxicitet utvecklas vanligtvis efter långvarig användning av metotrexat (vanligtvis i två eller flera år) eller en total kumulativ dos på minst 1,5 g uppnås (ett ogynnt resultat är möjligt). Den hepatotoxiska effekten kan också bero på den belastade samtidiga historien (alkoholism, fetma, diabetes mellitus) och ålderdom.

Försiktighet är föreskriven:
■ när dehydratiseras
■ med obstruktion av mag-tarmkanalen, magsår, ulcerös kolit;
■ med gikt eller njursten (urater) i historien;
■ med tidigare strålning eller kemoterapi,
■ med generell svaghet
■ med måttligt nedsatt lever- och njursvikt
■ för ascites, pleurisy;
■ med måttlig undertryckning av benmärgshematopoiesis
■ lungsjukdomar;
■ äldre människor
■ personer som använder alkohol
■ med diabetes
■ för fetma
■ mot antikoagulant terapi.

interaktion

Biverkningar

Dosering och administrering

överdos

Symtom: illamående, kräkningar, alopeci, melena, njursvikt.

Behandling: Introduktion av leukovorin så snabbt som möjligt i en dos av 10 mg / m2 oralt eller parenteralt, därefter 10 mg / m2 var 6: e timme i 72 timmar.

synonymer

Metotrexat, Zexat, Metotrexat-Lens, Metotrexat-Ebeve, Metotrexat för injektion, Metotrexat för injektion 0,005 g, Metotrexat Lahema, Metotrexatnatrium, Metotrexatbelagda tabletter 0,0025 g, Trixil.