Ärftlig bindvävssjukdom;

Ärftliga sjukdomar i bindväv (bindvävsdysplasi - DST) - En grupp av nosologiska former som kombinerar strukturella proteiner och enzymsystemssjukdomar relaterade till syntes och metabolism av kollagen. Dessa sjukdomar kännetecknas av en hög frekvens av förekomst i pediatrisk praxis, polyorganism av lesioner, uttalad klinisk polymorfism, svårighetsgrad vid diagnos och behandling. Uttrycket "dysplasi" betyder en kränkning av bildandet av organ och vävnader i embryonala och postnatala perioder.

All ärftlig eller medfödd sjukdom i bindväv kan delas in i differentierade bindväv dysplasi, har en viss typ av arv och profilerade symtomatisk kliniska bilden (Marfans syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, osteogenesis imperfecta, sort hondro- dysplasi) och odifferentierad bindväv dysplasi (NDCTD), inklusive många syndrom utan tydliga symptom.

Medan befolkningsfrekvensen för monogena bindvävsdefekter är relativt liten, är NDST extremt vanliga, de kan inte bara vara genetiskt bestämda utan också utvecklas på grund av olika miljöpåverkan. Förutom de allvarliga, kliniskt signifikanta, finns det godartade former. De cellulära elementen i bindväven är fibroblaster och deras sorter (osteoblaster, kondrocyter, odontoblaster, keratoblaster), makrofager (histiocyter) och mastceller (labrocyter). Den extracellulära matrisen representeras av 3 typer av fibrer: kollagen, retikulär och elastisk. Bindvävnaden utför fem funktioner: biomekanisk (stödram), trofisk (metabolisk), barriär (skyddande), plast (reparativ) och morfogenetisk (strukturell-pedagogisk).

Eftersom bindväv utgör cirka 50% kroppsvikt och är närvarande i alla organ och system, är DST oftare vanligt, mindre vanligt lokalt, med övervägande skada på organ och system. I ärftliga sjukdomar i bindväv som orsakas av en defekt i olika gener, noteras en liknande klinisk bild,

strukturella förändringar på grund av förlust av glykosaminoglykaner och oxi-prolin, vilket resulterar i att vävnaden förlorar sin styrka och elasticitet. Fenotygiska och organiska manifestationer beror på vilken vävnad som är mer påverkad - tät eller spröd. Genetiskt bestämda egenskaper (eventuellt kontrollerade av en enda gen) kallas fener. Alla kliniska tecken på DST kan delas in i 3 grupper enligt primärorganinsättningen i embryogenes: meso-, ecto- och endodermala anomalier. Mesodermala abnormaliteter (förlust dekorerade tät bindväv) skelettförändringar uppträda och asteniska konstitution, dolichostenomelia, arachnodactyly, deformation av bröstet, ryggrad och skalle, platt, gotisk gommen, gemensamt hypermobilitet. För optioner med en primär lesion av lös vävnad som kännetecknas av hudförändringar (gallring giperelastichnost), hypoplasi av muskler och fettvävnad, organpatologi av nervsystemet, hjärt (hjärtsjukdom, framfall, vilket ökar diametern hos de stora fartyg) och andningsorganen, njurar. Bindevävnadssjukdomar åtföljer många kromosomala och monogena sjukdomar (Downs syndrom, Aarskog-Scott syndrom, mukopolysackaridoser, etc.).

DST är en anomali av vävnadsstrukturen, manifesterad i en minskning av innehållet i vissa typer av kollagen eller en överträdelse av deras förhållande, vilket leder till en minskning av styrkan i bindväv hos många organ och system. Förlängning (infogning), matfett (deletion) kedjan av kollagen och en mängd olika punktmutationer orsakar störningar i tvärbindning av kollagenmolekyler, vilket minskar dess termiska stabilitet, bromsa sgshraleobrazova- Niya, ändra postgranslyatsionnyh modifieringar och ökad intracellulär nedbrytning.

Ärftliga sjukdomar i bindväv (bindvävsdysplasi)

Bindvävnaden i kroppen utför ett stort antal funktioner - stödjande, formativ, utbyte, reglering av immunsvaret och ingår i nästan alla organ och system. Därför uppenbaras ärftliga störningar i bindvävets struktur och funktion sällan som en isolerad sjukdom. I de flesta fall är orsaken till sådana störningar mutationer av generna som kodar för bindvävets strukturella proteiner (kollagener, elastiner, tenasciner, fibrilliner) eller deras regulatorer. Strukturell eller funktionell brist på dessa proteiner kan leda till nedsatt syntes, struktur, elastiska egenskaper, uppdateringshastighet och andra egenskaper hos bindväv.

Hur är DST?

Symptom som är vanliga hos ärftliga sjukdomar i bindväv

Svårighetsgraden av symtom i DST är väldigt varierande, allt från minimalt uttalad ökad elasticitet i huden och hypermobiliteten i lederna till allvarliga sjukdomar som kan utgöra ett allvarligt hot mot livet. Patienter med dessa sjukdomar observeras länge hos läkare av olika specialiteter, men inte alltid diagnoser sjukdomar från DST-gruppen i tid. Svårigheten och varaktigheten av sjukdomar minskar signifikant patienternas livskvalitet. Genom att upprätta en korrekt diagnos för patienter med DST kan du utveckla ett omfattande program för behandling, rehabilitering och förebyggande av specifika komplikationer.

Varför behöver du ett samråd med en genetiker?

Det är viktigt att komma ihåg att medicinsk genetisk rådgivning rekommenderas för familjer där det finns eller var fall av DST.

1. Kombinationen av utseendet och flera kroniska sjukdomar kan vara manifestationer av en enda patologisk process. En genetiker kan upptäcka närvaro av en ärftlig sjukdom, bestämma typen av arv, bedöma risken för efterkommande.
2. För patienter med sjukdomar från gruppen av bindvävsdysplasi kan ett individuellt program för dynamisk observation, rehabilitering och förebyggande av möjliga komplikationer utvecklas med hänsyn till kliniska egenskaper och familjehistoria.

De vanligaste sjukdomarna från gruppen av ärftliga sjukdomar i bindväv:

• Marfan syndrom
• MASS fenotyp
• Ehlers-Danlos syndrom
• Sticklersyndrom
• Lewis-Dietz syndromet (Loeys-Dietz)
• Beals syndrom (medfödd kontraktur araknodactyly)
• Familjen aneurysm av aorta eller stora artärer
• Familjär patologisk krämpning av artärer
• Otillräcklig osteogenes
• Alport syndrom
• kondrodystrofi
• Elastiskt pseudoxantom (Pseudoxanthomelasticum)
• Syndrom av godartad hypermobilitet

Ärftlig bindvävssjukdom

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Ärftliga bindvävssjukdomar är bland de vanligaste genetiska syndromen. Dessa inkluderar oftast osteogenes imperfekta, Ehlers-Danlos och Marfan syndromer.

Klassificeringen av dessa syndrom baseras vanligen på resultaten från McKusick, som analyserade tecken, symtom och morfologiska förändringar hos ett stort antal patienter. Klassificeringen kompliceras dock av heterogeniteten hos dessa syndrom. Hos patienter, medlemmar i vissa familjer finns det ingen, till exempel, en eller flera kardinala tecken. I andra familjer identifieras patienter med två eller tre olika syndrom. Heterogenitet kan också hittas bland medlemmar i samma familj. Till exempel är några patienter i familjen bestäms av förskjutning av lederna, kännetecknande för Ehlers-Danlos syndrom, andra - spröda ben, typiska osteogenesis imperfecta, och den tredje med samma gen defekt symptom är frånvarande. På grund av dessa svårigheter måste klassificeringen baserat på kliniska data så småningom ersättas med en klassificering utifrån resultaten av analysen av molekylära defekter i enskilda gener.

Organisation och kemisk sammansättning av bindväv. Bindvävnad (eller vävnader) har en ganska vag definition: extracellulära komponenter som tjänar som stöd och binder samman celler, organ och vävnader. Anslutningsvävnader innefattar huvudsakligen ben, hud, senor, ledband och brosk. De inkluderar sådana blodkärl och synoviala utrymmen och vätskor. I själva verket är bindväv en del av alla organ och vävnader i form av membran och skiljeväggar.

Bindvävnad innehåller stora mängder vätska i form av blodfiltrat, vilket innehåller nästan hälften av kroppens albumin. De flesta bindväv fylls eller omges av fibriller eller kollagenfibrer innehåller proteoglykaner.

Skillnaderna i bindväv är i viss utsträckning på grund av den lilla variationen i storlek och orientering av kollagenfibriller. I senorna samlas de i tjocka parallella tufts, i huden är mindre beställande. I benen är fibrillerna strikt organiserad runt de haversiska kanalerna, och arkitekturen är härdad av hydroxiapatit. Huvudkollagen av senor, hud och ben (kollagen typ I) består av två polypeptidkedjor, produkter av olika strukturgener. Skillnaderna mellan de listade vävnaderna är i stor utsträckning relaterade till det olika uttrycket av strukturgenerna av kollagen av typ I, dvs de olika mängderna av kollagen som syntetiseras, tjockleken och längden av de bildade fibrillerna och deras placering.

Vissa skillnader mellan bindväv beror på närvaron av vävnads- eller organspecifika genprodukter. Benen innehåller proteiner som spelar en viktig roll vid mineralisering av kollagen, aorta-elastin och det associerade mikrofibrillära proteinet, flera typer av kollagen och andra komponenter. Basalmembranet, som ligger under alla epitel- och endotelceller, innehåller kollagen av typ IV och andra vävnadsspecifika makromolekyler, medan hud och vissa andra bindväv innehåller små mängder av speciella typer av kollagen.

Proteoglykanstrukturer är inte väl förstådda. Cirka fem proteinkärnor har etablerats och en typ av mukopolysackarider eller flera är fästa vid vardera. Huvud mukopolysackarider hud och senor inkluderar dermatansulfat och kondroitin-4-sulfat, aorta - kondroitin-4-sulfat och dermatansulfat brosk - kondroitin-4-sulfat, kondroitin-6-sulfat och keratansulfat. Källmembranet innehåller heparansulfat.

Biosyntes av bindväv. Syntesen av bindväv är självmontering av molekylära subenheter med exakta dimensioner, form och ytegenskaper. Kollagenmolekylen är en lång tunn stav bestående av tre a-polypeptidkedjor vridna i en styv, repliknande struktur. Varje a-kedja består av enkla upprepande aminosyrasekvenser, i vilka varje tredje rest representeras av glycin (Gly). Eftersom varje a-kedja innehåller omkring 1000 aminosyrarester kan dess aminosyrasekvens betecknas som -Gly-X-Y-) zzz, där X och Y är några aminosyror förutom glycin. Det faktum att varje tredje rest är glycin (den minsta aminosyran) är mycket viktig, eftersom den måste gå in i det steriskt begränsade utrymmet där alla tre strängarna i trippelhelixen sammanfaller. Två a-kedjor i kollagen av typ I är desamma och kallas en 1 (1). Den tredje har en något annorlunda aminosyrasekvens och kallas en 2 (1). Vissa typer av kollagen består av tre identiska a-kedjor. De delar av a-kedjorna som i stället för X är prolin eller i stället för Y-hydroxiprolin, förstärker hela kollagenmolekylen och håller den i form av en trippelhelix. Hydrofoba och laddade aminosyror i positionerna X och Y har formen av kluster på molekylens yta och bestämmer hur en molekyl av kollagen spontant binder till andra, vilket bildar cylindriska former som är karakteristiska för varje kollagenfibril.

Om strukturen och funktionen hos en kollagenmolekyl är ganska enkel, är dess syntes mycket komplex. Proteinet syntetiseras i form av en prekursor, kallad prokollagen, vars massa är cirka 1,5 gånger massan av kollagenmolekylen. Denna skillnad beror på närvaron av ytterligare aminosyrasekvenser i prokollagen både vid N- och vid C-änden. För bildandet av kollagenfilament, är verkan av ett specifikt N-proteinas, som klibbar N-terminala propeptider, och ett specifikt C-proteinas, vilket klyver C-terminala propeptider, nödvändigt. När pro-a-kedjorna av kollagen på ribosomerna samlas, tränger dessa kedjor in i cisternerna i den grova endoplasmatiska retikulaten. De hydrofoba "signalpeptiderna" vid N-termini klyvs bort och ett antal ytterligare post-translationella reaktioner börjar. Resterna av prolin i position Y under verkan av specifikt hydroxylas, som kräver askorbinsyra, omvandlas till hydroxiprolin. Ett annat hydroxylas i närvaro av askorbinsyra hydroxylerar också lysinrester vid position Y. Behovet av askorbinsyra för verkan av båda hydroxylaser förklarar förmodligen varför sår inte läker med skörbjugg. Många hydroxilysinrester genomgår ytterligare modifiering, glykosylering av galaktos eller galaktos och glukos. En stor, mannos-rik oligosackarid förenar de C-terminala propeptiderna i varje kedja. C-terminala propeptider närmar sig varandra och disulfidbindningar bildar sig mellan dem. När varje pro-a-kedja innehåller cirka 100 hydroprolinrester viks proteinet spontant och förvärvar trippelhelixkonformationen. Krökt, proteinet transformeras till kollagen genom verkan av N- och C-proteinaser.

Fibrillerna som bildas genom självmontering av en kollagenmolekyl har en hög draghållfasthet och denna hållfasthet ökas ytterligare på grund av korsreaktioner med bildandet av kovalenta bindningar mellan a-kedjorna i närliggande molekyler. Det första steget med tvärbindning är oxidation av aminogrupper av enzymet lysinoxidas i lysin- och hydroxi-lysinresterna med bildningen av aldehyder; sistnämnda bildar sedan starka kovalenta bindningar med varandra.

Kollagenfibriller och fibrer i alla vävnader, förutom benvävnad, är stabila under nästan hela livet och sönderdelas endast vid fastande eller uttömning av vävnader. Fibroblaster, synoviala och andra celler är emellertid i stånd att producera kollagenaser som klyver kollagenmolekylen vid en punkt omkring 3/4 längden av molekylen från N-änden och därmed utlösa ytterligare destruktion av kollagenfibriller och fibrer med andra proteinaser. I benen sker emellertid fortplantningen och resyntesen av kollagenfibriller kontinuerligt, vilket är ett nödvändigt villkor för benreformering. Sålunda kräver sammansättningen och bevarande av kollagenfibriller i vävnader det samordnade uttrycket av ett antal gener vars produkter är nödvändiga för posttranslationell bildning av dessa fibriller eller är involverade i metabolism av kollagen.

Sammansättningen av kollagenfibriller av typ I liknar sammansättningen av kollagenfibriller av typ II i brosk och kollagen av typ III i aortan och huden. Vid bildandet av icke-fibrila kollagener, såsom typ IV i basalmembranen, finns det ingen splittring av globära domäner vid molekylernas ändar. Dessa domäner är kvar i monomers självmontering i täta nätverk. Elastinfibrerna är förpackade på samma sätt. Elastinmonomeren är emellertid en enda polypeptidkedja med ingen klar tredimensionell struktur, självbildande amorfa elastiska fibrer.

Syntesen av proteoglykaner liknar syntesen av kollagen genom att den börjar med sammansättningen av en polypeptidkedja, som kallas proteinkärnan. I cisterner av det grova endoplasmatiska retiklet modifieras proteinkärnan genom att binda rester av sockerarter och sulfat, vilka bildar stora mukopolysackarid-sidokedjor. Efter sekretion i det extracellulära utrymmet binds proteinkärnan med dess mukopolysackarid-sidokedjor till bindningsproteinet och sedan till den långkedjiga hyaluronsyran, bildande en mogen proteoglykan med en relativ molekylvikt av flera miljoner.

Benets konstruktion följer samma principer som montering av andra bindväv. Det första steget består i deponering av osteoidvävnad, som huvudsakligen består av kollagen av typ I. Vidare är "mineraliseringen av osteoidvävnad fortfarande inte helt förstådd; Specifika proteiner, såsom osteonektin, binder till specifika områden av kollagenfibriller och sedan kelatkalcium, utgående mineralisering.

Betydelse för ärftliga sjukdomar. Vår kunskap om bindvävets kemi och biokemi är inte tillräckligt komplett, men tillåter oss ändå att förstå några av de kliniska egenskaperna hos de härdade sjukdomarna i dessa vävnader. Det är till exempel tydligt varför många av dessa sjukdomar har systemiska manifestationer. Eftersom alla typ I-kollagen syntetiseras på samma två strukturgener, måste någon mutation av dessa gener uttryckas i alla vävnader innehållande kollagen av typ I. Vävnaden eller organspecificiteten hos sjukdomen kan förklaras på två sätt. En av mekanismerna kan vara att sjukdomen orsakas av en mutation av en gen uttryckt endast i en eller två bindväv. Till exempel, hos patienter med Ehlers-Danlos syndrom typ IV finns det mutationer av prokollagen typ III-gener och dess manifestationer är begränsade till förändringar i hud, aorta och tarmar, det vill säga vävnader som är rika på typ III-kollagen. Den andra orsaken till vävnadsspecifika sjukdomar är mer subtil. Olika delar av kollagenmolekylerna utför olika biologiska funktioner. Så, om vi talar om typ I kollagen, är N-terminal propeptid klyvning nödvändig för montering av stora kollagenfibriller och fibrer i buntar och senor. I fallet med ofullständig klyvning av N-propeptider bildar proteinet tunna fibriller. Följaktligen bör patienter med sådana mutationer av prokollagen typ I-gener som stör effektiv eliminering av N-propeptider, huvudsakligen leda till dislokation av femorala och andra stora leder. De har sällan sprickor, eftersom bildandet av tjocka fibriller av kollagen av typ I verkar vara mindre viktigt för normal benfunktion än för normala ledbandets normala funktion. Tvärtom, hos patienter med mutationer som påverkar strukturen hos andra delar av prokollagen typ I-molekylen kan benpatologi råda.

Moderna data om matrisens kemi tillåter oss att förstå orsakerna till heterogenitet av symtom hos patienter med samma genfel. Uttryck av en kollagengen eller proteoglykan beror på det samordnade uttrycket av enzymmän som är involverade i posttranslationell modifiering av dessa föreningar, såväl som på uttrycket av gener från andra komponenter i samma matris. I detta avseende beror den slutliga effekten av denna mutation på funktionella egenskaper hos en sådan komplex struktur som ett ben eller ett stort blodkärl på skillnader i "genetiska bakgrunden" hos olika individer, nämligen skillnader i uttrycket av en stor familj av andra gener vars produkter påverkar samma struktur. Kliniska manifestationer av sjukdomen bör bero på andra faktorer som påverkar bindväv, såsom fysisk ansträngning, skador, näring och hormonella abnormiteter. Följaktligen finns det en bred grund för variationen i kliniska manifestationer hos patienter med samma defekt.

Detektion av molekylära defekter. För att identifiera molekylär defekt hos en patient med en ärftlig bindvävssjukdom krävs stora ansträngningar. En orsak till detta är att i två orelaterade patienter, även med identiska kliniska symptom, är de molekylära defekterna olika. Den andra anledningen reduceras till det faktum att proteiner och proteoglykaner i bindväven är stora molekyler som är svåra att översätta till lösning och erhåller i ren form. Dessutom bestämmer syntesen hos patienter med en defekt syntesen av ett onormalt, snabbt sönderdelande protein. Därför är det svårt att fastställa vilken speciell genprodukt som är onormal vid analys av vävnader. Den tredje orsaken är den stora storleken av generna av matrikelkomponenterna. När det gäller typ I-prokollagen består pro-al (1) -kaingenen av 18 000 baspar och pro-a2 (1) -kaingenen från 38 000 par. Var och en av dessa gener har ungefär 50 exoner, varav de flesta liknar struktur. Med hjälp av den nuvarande tillgängliga rekombinanta DNA-tekniken är bestämningen av placeringen av mutationen av en eller flera baser en uppgift med otrolig svårighet. Men nya metoder kommer sannolikt att övervinna de flesta av dessa problem.

Ärftliga sjukdomar i bindväv

Ärftliga sjukdomar i bindväv (bindvävsdysplasi, DST) är en grupp av nosologiska former som kombinerar involvering i patogenesen av enzymsystem och strukturella proteiner i bindväv, främst relaterad till syntesen och utbytet av kollagen.

All ärftlig eller medfödd sjukdom i bindväv kan delas in i differentierade bindväv dysplasi, har en viss typ av arv och konturerade uppenbara kliniska symptom (Marfans syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, Alports (se. Kapitel 15), osteogenesis imperfecta, sort hondro- dysplasi) och odifferentierad bindväv dysplasi (NDCT), som innehåller många alternativ utan tydligt definierade symptom. Uttrycket "dysplasi" betyder en kränkning av bildandet av organ och vävnader i embryonala och postnatala perioder. Eftersom bindväv är cirka 50% kroppsvikt är DST ofta vanligare, mindre vanligt lokalt, med övervägande skada på organ och system.

I ärftliga bindvävssjukdomar som orsakas av en defekt av olika gener, finns det en liknande kliniska symptom, det finns strukturella förändringar till följd av förlust glikoza- minoglikanov och hydroxiprolin, vilket resulterar i innehållet av hyaluronsyra i bindväven är reducerad, den förlorar sin styrka och elasticitet. Fenotypiska och organdemanifestationer beror på vilken vävnad som är mer påverkad - tät eller lös.

Skadorna i en tät, formad bindväv manifesterar sig med funktioner i skelettstrukturen och innefattar asthenisk kroppsbyggnad, dysostomi, araknodactyly, deformation av bröstet och ryggraden och plana fötter. Varianter med övervägande skada på lösa vävnader kännetecknas av förändringar i huden (gallring, hyperelasticitet), minskning av muskelmassa, sjukdomsorganens sjukdomar, nervsystemet, hjärt- och respiratoriska system, njurar, nedsatt vävnadsreparation.

Etiologisk behandling, som regel, är inte utvecklad. Principerna för terapi är likartade och syftar till att förbättra metaboliska processer i bindevävnaden.

Ärftlig bindvävssjukdom. Marfan sjukdom. Mukopolysackaridoser. Genotyp.

Ärftlig bindvävsdysplasi är en heterogen grupp av monogena sjukdomar orsakade av närvaron av mutationer i generna av extracellulära matrisproteiner eller enzymer av deras biosyntes, såväl som i gener som är involverade i reglering av bindvävsmorfogenes. Många av dessa sjukdomar är ärftliga på ett autosomalt dominant sätt. De flesta av dem präglas av uttalad pleiotropism, det vill säga involvering av flera system, vävnader eller organ i den patologiska processen.

Marfans sjukdom. Detta är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av skador på bindväven. I denna sjukdom påverkar utvecklingsavvikelsen det muskuloskeletala systemet, synens organ, lung- och kardiovaskulära system. Risken för komplikationer av denna sjukdom beror på hur svåra anomalierna är. Den största faran är den plötsliga brottet i aortan, som snabbt kan leda till döden. Aorta ruptur är mer sannolikt under aktiv träning.

Orsaken till utvecklingen av Marfan syndrom är en förändring i genen som är ansvarig för bindväv. Den defekta genen hos olika patienter manifesterar sig på olika sätt och i varierande grad. En genmutation kan uppstå av följande skäl:

ärva sjukdomen från föräldern;

mutation kan inträffa under äggbefruktning;

spontan gendeformation är möjlig (cirka 25% av fallen);

En ökning av den framtida faders ålder (över 35 år) ökar sannolikheten för att ha ett barn med Marfan syndrom.

De kliniska manifestationerna av Marfan syndrom varierar. Symtom kan vara antingen mild eller till och med invalidiserande. Symtom förekommer främst med personens ålder. Tecken på Marfan syndrom är som följer.

1. Skelettet. De mest framträdande symtomen för diagnosen Marfan syndrom är störningar i utvecklingen av det muskuloskeletala systemet. En person är lång (den långsträckta formen av kroppens ben, ben och armar, fingrar, kan vara oproportionerligt lång) och tunna. En person har vanligtvis ett långt smalt ansikte. Förändringar i bröstbenet - brisketten kan utskjuta eller ha en zigzagform. Det kan också finnas skolios och plana fötter.

2. Ögon. I de flesta fall förskjuts ögonlinsen. Förskjutningen kan vara både minimal och uttalad. Som en komplikation - möjlig retinalavlossning. Ett mycket stort antal patienter är myopiska.

3. Kardiovaskulärt system. Om det finns en defekt i bindväven försvagas aortaväggen och kan sträcka sig, vilket kan leda till aneurysm (utskjutande i blodkärlets vägg). Ibland uppstår aortisk dissektion, och sedan läcker blod mellan väggens lager. Även i Marfans syndrom kan det finnas defekter i hjärtklaffarna. Aorta (placerad vid utgången av hjärtat in i aortan) och mitral (mellan vänster atrium och vänster ventrikel) ventiler kan läcka blod, det är möjligt att avböja ventilerna tillbaka.

4. Central nervsystemet. I Marfan syndrom försvagas dura materen och ritas ut. Dura materen själv är ett membran som omger hjärnan och ryggmärgen, det representeras av bindväv. Denna process av försvagning av dura mater kallas dural ectasia. Sådana störningar i nervsystemet kan leda inte bara till obehag, men också till buksmärta eller smärta i benen.

5. Hud. I princip sträcker patienterna huden utan att öka kroppsvikt. Det här tecknet kan visas i alla åldrar. Det finns risk för inguinal eller abdominal bråck.

6. Lungsystem. Hos patienter med Marfan syndrom är spontan pneumotorax möjlig - när vätskefyllda cyster brister i lungorna.

Behandling, huvudsakligen symptomatisk, syftar till att lindra sjukdomens manifestationer. Det är omöjligt att bota sjukdomen, så patienterna lindras av dess symtom. Med signifikanta defekter i ryggraden, fötterna och bröstet utförs en rad komplicerade steg-för-steg-operationer.

Prognosen för sjukdomen är associerad med svårighetsgraden av kardiovaskulära sjukdomar. Det måste tilläggas att bildandet av aortainsufficiens kan uppträda hos patienter äldre än 50-80 år. Ibland bildas subakut bakteriell endokardit.

Mukopolysackaridoser är ärftliga sjukdomar i bindväv, baserat på förändringar i metabolism av sura mukopolysackarider (sura glykosaminoglykaner). Kliniskt karaktäriserad av en kombinerad lesion i muskuloskeletala systemet, inre organ, ögon och nervsystem. ALLOKERA 8 TYPER. Mucopolysackaridos typ I-H. Tecknen på sjukdomen förekommer redan under det första året av livet och med 1-2 år är alla kliniska manifestationer ganska uttalade. Det finns scaphocephaly, grova egenskaper, bullriga mun andning orsakad av adenoider och defekter i ansikte och näsa. Gradvis fortskrider dvärgväxt, formade missbildningar och skelettmissbildningar: en kort hals, skjuta fram på de nedre revbenen observerade kyfos av bröst- och ländryggraden, skulderbladen som hög, bred borste, V fingret korta, böjda. Flexionkontrakten utvecklas gradvis, först av axel- och armbågsförbandet, något senare i ledets nedre extremiteter, vilket leder till att patienterna går på sina böjda ben på spetsen. På grund av svagheten i bukväggen och signifikant hepatosplenomegali, är buken förstorad. Bindvävnadens nederlag manifesteras av navel och inguinal hernias, hydrocele, förändringar i hjärtat. Förändringar i ögat avslöjas: hornhinnans opacitet av varierande svårighetsgrad, ofta en ökning av hornhinnans storlek, medfödd glaukom. Observerad hörselnedsättning. Karaktäriserad av överdriven utveckling av vellus hår. Med ålder ökar mental retardation upp till staten. liknar juvenil amarotisk idioci. Mucopolysackaridos typ II (Gunters syndrom). Kliniska symptom uppträder senare än med Gurlers syndrom och mindre uttalad. Pojkar är sjuka oftare. Grova egenskaper, scaphocephaly, högljudd andning, låg grov röst, frekventa förkylningar är karakteristiska. Kyphos utvecklas vanligtvis inte; på 3-4 år saknas koordinering av rörelser - gången blir klumpig, barnen faller ofta medan de går, deras beteende förändras. Det finns också progressiv hörselnedsättning, nodulära lesioner i ryggskinnet, artros och mindre hepatosplenomegali. I en äldre ålder finns det ett litet hornhinnor. Mucopolysackaridos typ 3. Efter födelse i 3-5 år utvecklas barnet normalt, men i vissa fall finns det en besvärlig gång, svårighet att svälja. De första symtomen på sjukdomen i form av sömnstörningar förekommer hos barn äldre än 3 år. Apati utvecklas gradvis, intresset för leksaker minskar, psykomotorisk retardation, talproblem, ansiktsegenskaper växer oförskämd. Urininkontinens och avföring förekommer, barn upphör att känna igen andra. Det finns också tillväxt retardation, sammandragning av lederna. IV. Barn föds utan tecken på sjukdom. De första symptomen uppträder vid 1-3 års ålder, och vid 7-8 år är kliniken redan fullt uttryckt. Det fanns en kraftig tillväxthämning, en oproportionerlig figur, grova ansiktsdrag, bröst deformitet, kyfos eller skolios av bröst- och ländrygg.Voznikayut kontraktur i armbågen, skuldran, knäleder, märkta valgusdeformitet i de nedre extremiteterna.. Muskelstyrka reduceras. Huden är förtjockad, elasticiteten minskas. Ofta avslöjade navel och inguinal bråck, divergens av rektus abdominis muskler. Ofta är det en minskning av hörsel, dystrofiska processer i hornhinnan. Nästan alla patienter som lever i åldern 20 år utvecklas dövhet. Intellekten är inte reducerad. Typ av typ Mucopolysackaridos typ 6. De första symptomen förekommer hos barn över 2 år. Karaktäriserad av en lag i tillväxt, grova egenskaper, liten storlek på överkäken, kort hals, kort nyckelben. Det har böjning kontrakturer av lederna i övre extremiteterna, med ålders sammandragningar förekommer i lederna i benen brutna.Diagnoz baserat på kliniska manifestationer, röntgenundersökning data bestämma utsöndringen av glykosaminoglykaner studera aktiviteten av specifika enzymer kulturceller (hud fibroblaster och leukocyter) och fostervatten. Symtomatisk behandling. I detta fall observerades patienterna olika specialister - kirurger (bråck), ortopedisk (ortopedisk korrektion av störningar i det muskuloskeletala systemet), Barnläkare (i samband med täta akuta respiratoriska virusinfektioner, kardiovaskulära fel), otorinolaryngologi (i samband med en hörselskada, kronisk otitis och bihåleinflammation), ögonläkare, neurokirurger och neuropatologer. Används för behandling av hormonella läkemedel (kortikotropin, glukokortikoider, thyroidin), A-vitamin, blodtransfusioner i blodet, SIC dextran-70 leder endast till en tillfällig uluchsheniyu.Prognoz alla former ogynnsam eftersom förändringar i skelettet, dysfunktion hos olika organ och system ökar med åldern.

84. Erfarenhetssyndrom (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rett syndrom -

Progressiv degenerativ sjukdom i CNS, antagligen av genetiskt ursprung, förekommer huvudsakligen hos tjejer

Symtom på Rett syndrom:

Under ante- och perinatala perioder, under första hälften av livet, utvärderas utvecklingen som normalt. I många fall observeras emellertid medfödd hypotension, en viss fördröjning i bildandet av grundläggande motoriska färdigheter. Uppkomsten av sjukdomen från 4 månader. till 2,5 år, men oftast förekommer det i 6 månaders ålder. upp till 1,5 år. Beskriva den psykopatologiska processen i Rett syndrom, vissa författare pratar om "demens", andra om ojämnheter i mentala störningar.

Under sjukdomsförloppet utmärks fyra steg:

Steg I (barnålder 6-12 månader): Svaghet i muskelton, långsam tillväxt i händerna, fötterna, huvudomkretsen.

Steg II (ålder 12-24 månader): Ataxi i torso och gång, flapping och ryckande handrörelser, ovanlig fingering.

Steg III: Förlust av tidigare förvärvade färdigheter, förmåga att spela, kommunikation (inklusive visuell).

Steg IV: upplösning av tal, uppkomsten av echolalia (inklusive retardirovannyh), missbruk av pronomen.

Det första steget är stagnation. Inkluderar att sänka den psykomotoriska utvecklingen av barnet, saktar huvudets tillväxt, förlust av intresse för spel, diffus muskelhypotension.

Den andra etappen - regressionen av neuropsykisk utveckling - åtföljs av oro av oro, "oföränderlig gråta", sömnstörningar. Inom några veckor förlorar barnet tidigare förvärvade färdigheter, slutar prata. Det är ofta felaktigt tolkat som autism. Stereotypiska rörelser framträder - "tvätta händer", deras knä, klämma, suga och bita i händerna, knacka på dem på bröstet och ansiktet, ataxi och apraxi. Balansen när vandring går vilse, förmågan att gå är förlorad. Mer än hälften av barnen har onormal andning i form av apné i upp till 1-2 minuter, alternerande med perioder med hyperventilering. Respiratoriska störningar noteras under vakenhet och frånvarande under sömnen. 50-80% av flickor med Rett syndrom har olika typer av epileptiska anfall som är svåra att behandla med antikonvulsiva medel. Oftast är dessa generaliserade tonisk-kloniska anfall, komplexa och enkla partiella anfall, droppattacker.

Efter regressionsfasen börjar den tredje etappen - pseudo-stationär, som täcker en lång period av förskola och tidig skolålder. Barnets tillstånd är relativt stabilt. På framsidan finns djup mental retardation, anfall, extrapyramidala störningar i muskeldystoni, ataxi och hyperkinesi. Anfall av ångest är inte markerad.

I slutet av det första årtiondet av livet börjar det fjärde steget - utvecklingen av motorisk störningar. Patienter blir immobiliserade, spasticitet ökar, muskulära atrofier, sekundära deformiteter - skolios, vasomotoriska störningar förekommer övervägande i nedre extremiteterna. Karaktäriseras av tillväxt retardation utan dröjsmål i puberteten. Det finns en tendens att utveckla kakexi. Konvulsiva anfall är sällsynta. Hos patienter med Rett-syndrom är emotionell kommunikation och kärlek den längsta som motsvarar nivån på sin mentala utveckling mot bakgrund av den totala upplösningen av alla verksamhetsområden. Rett syndrombehandling: Mer symptomatisk. Läkemedlet av valet är bromokriptin eller perlodel. I förekomst av konvulsiva anfall rekommenderas antikonvulsiva medel. Familjeterapi är lämplig. Ett brett pedagogiskt tillvägagångssätt behövs för att utveckla adaptiva färdigheter.

Martin-Bell syndrom är en ärftlig sjukdom.

Utvecklingen av syndromet är förknippat med expansionen av enkeltrikinotider (CHF) i X-kromosomen och leder till otillräckligt uttryck av FMR1-proteinet, vilket är nödvändigt för normal utveckling av nervsystemet.

Bräckligt X-kromosomsyndrom utvecklas som ett resultat av FMR1-genmutationen i X-kromosomen. Mutationen i denna gen uppträder hos ungefär en av 2000 män och hos en av 259 kvinnor. Förekomsten av sjukdomen i sig är ungefär 1 hos 4000 män och 6000 honor [2]. Expansion av repetitiva CHF-kodoner leder till DNA-hypermetylering i FMRl-genpromotorn och som ett resultat av den faktiska termineringen av dess uttryck. är orsaken till bildandet av X-kromosomens sårbarhet. För detta cytogenetiska drag har Martins syndrom - Bell fått sitt efternamn - Bräckligt X-syndrom. Mutation av FMR1-genen leder till undertryckning av transkription av FMR1-proteinet. Hos friska individer anses FMR1 reglera en betydande mRNA-population: FMR1 spelar en viktig roll i lärande och minne och deltar också i utvecklingen av axoner, synapsbildning och framväxten och utvecklingen av neurala anslutningar. Erfarenhet Det ömtåliga X-kromosomsyndromet är en könsbunden dominerande sjukdom med nedsatt penetrering. Män har en X-kromosom, om den innehåller en mutantallel, utvecklar bäraren en sjukdom. Kvinnor har två X-kromosomer, så deras chans att få en normal allel fördubblas. En kvinna med en mutant FMR1-gen kan ha symtom på sjukdomen eller vara frisk. Trots att den andra X-kromosomen kan fungera som en säkerhetskopia, är endast en X-kromosom aktiv i varje enskild cell, på grund av X-inaktivering. En man med ömtålig X-kromosom kan inte överföra den till någon av hennes söner, bara till alla döttrar. En kvinna med en mutant kromosom har samma chans att överföra den till både döttrar och söner med 50% chans. Erfarenhet av det bräckliga X-kromosomsyndromet ökar vanligtvis med varje ny generation, detta fenomen kallas Sherman-paradoxen. Patogenes Denna sjukdom hör till expansionssjukdomar (expansionen är en kraftig ökning av antalet kopior av upprepade delar av DNA-molekylen (upprepningar) hos individer i efterföljande generationer av stamtavlan). Förekomsten av expansion av antalet trinucleotidrepetitioner (CHF) upptäcktes först under den molekylärgenetiska studien av detta syndrom. Tidigare var Martin Bells diagnos baserad på kliniska och genealogiska data och resultaten av cytogenetiska studier av patientceller odlade på ett speciellt medium med folsyrabrist. Vid upptäckt av X-kromosomfördelningar i locus Xq27.3 är diagnosen av syndromet okänt. Klinisk bild Spädbarn är födda med stor kroppsvikt - från 3,5 till 4 kg. Det första tecknet som gör sjukdomen misstänkt är makroorchism i frånvaro av endokrin patologi. Det finns också vissa fenotypiska tecken: ett stort huvud med en hög och bred panna, ett långt ansikte med en förstorad haka, en något planad mittdel av ansiktet, en matt, något klyuvovidno böjd nosspets. Öron är stora, ibland bulging, låg uppsättning. Händerna och fötterna är breda, de distala fingrarna är också breda, lederna har ökad rörlighet. Huden är ofta hyperelastisk. Ofta finns det ljusa iriser, blont hår. Alla tecken uppstår inte nödvändigtvis - det kan finnas en eller flera. Neurologiska symptom är inte specifika, det definieras som hos alla barn med mental retardation. En del muskulär hypotoni, en diskoordinering av rörelser observeras. Det kan också finnas oculomotoriska, pyramidala och extrapyramidala störningar. Huvudsymptomet hos syndromet är intellektuell hypoplasi och märkligt tal. Sådana patienter talar snabbt, förvirrat, uttalas echolalia och uthållighet (mutterande tal). Det kan också finnas beteendestörningar i form av aggressivitet, motorisk disinhibition. Eftersom en av de frekventa psykopatologiska egenskaperna noterade schizofreni-liknande symtom, inklusive hoppning, klappande händer, vrider sig runt sin axel, skakar hand, "manezhny", olika grimasser, monotont whine. Förutom de ovan beskrivna kan dessa barn ha tecken på tidig barndomsautism. Bräckliga X-kromosomer diagnostiseras genom att bestämma antalet TFH-upprepningar och deras metyleringsstatus med användning av endonukleasrestriktion och sydlig blotting. Läkning Det finns inget hopp om bräckligt X-kromosomsyndrom, men det är hoppat att ytterligare forskning kring orsakerna till sjukdomen kommer att ge nya behandlingsalternativ. För närvarande kan symtom lindras genom kognitiv beteendeterapi, särskild träning, medicinering och vid behov behandling av fysiska avvikelser. Personer som har fall av skört X-kromosomsyndrom i familjen bör få genetisk rådgivning vid planering av graviditet. Eftersom försöket upptäckte bräcklighet i en fattig folks atmosfär, föreslogs att dessa barn behandlas med folsyra. Effekten av behandling hos barn är mer uttalad än i vuxna: aggression försvinner, uppmärksamhet ökar, motilitet och tal förbättras. De försöker också behandla sådana patienter med psykostimulantia.

Carnegie syndrom är en ärftlig sjukdom som manifesteras av mental retardation och multipel utvecklingsanomalier. Förekomsten av sjukdomen är ungefär 1 per 10 000 [1]. Mikrocefali (minskning av skallen med mer än 10% av åldersnormen); Brachycephaly (förkortning av skallen i sagittalriktningen, vilket resulterar i huvudets tvärgående storlek och längsgående minskning); långa böjda ögonfransar; deformerade öron; liten näsa, öppna näsborrar, atresia joan; tunn överläpp; mikrogeni; hög gom eller klyftgom brott mot tandläkare, myopi, strabismus, astigmatism, optisk nerveatrofi, optikerns kolobom; små händer och fötter, frånvaro eller signifikant underutveckling av de proximala extremiteterna, vilket leder till att händer och fötter verkar fästa direkt mot kroppen, vilket minskar antalet fingrar; bröstvårtor, hypertrichos, spasmer; medfödda missbildningar av inre organ (hjärta, njure, pylorisk stenos, kryptorchidism), etc. [5] hos alla patienter är det en fördröjning i tillväxt, ett djupt mentalt tillstånd Talosto; återkommande luftvägsinfektioner är typiska. Det finns två varianter av syndromet: den första (klassiska) med allvarlig prenatal hypoplasi, en signifikant försening i fysisk och intellektuell utveckling, brutala utvecklingsfel; den andra - med liknande avvikelser i ansikts- och liten skelett, men gränsvärlds-psykomotorisk retardation och avsaknaden av brutala utvecklingsfel

Prederder syndrom - Villi är en sällsynt ärftlig sjukdom orsakad av avsaknaden av en fosterlig kopia av kromosom 15q11-13. I detta avsnitt av kromosom 15 finns gener som regleras genom genomtryckning. De flesta fallen är sporadiska, för de ovan beskrivna familjefallen är icke-Mendel-arvet karaktäristiskt. Förekomstfrekvensen är 1: 12 000-15 000 levande födda barn.

Födelsekarakteristik: Fostrets låga rörlighet;

ofta - fostrets felaktiga position

höftdysplasi

fetma; benägenhet att översvämmas (oftast manifesterad av 2: a året);

minskad muskelton (hypotoni); minskad samordning av rörelser

små händer och fötter, kort statur;

skolios (korsning i ryggraden);

reducerad bentäthet;

tjockt saliv; dåliga tänder;

nedsatt funktion hos könkörteln (hypogonadism); som ett resultat, infertilitet

talfördröjning, mental retardation; fördröjning i mastering allmänna och fina motoriska färdigheter.

senare puberteten.

Externa tecken: hos vuxna uttrycks näsan; panna hög och smal; ögonen är vanligtvis mandelformade; läpparna är smala.

I regel förekommer inte mer än fem av ovanstående symtom hos patienter.

Angelman syndrom Indrom Angelman (SA) är en neurogenetisk sjukdom som kännetecknas av intellektuell och fysisk retardation, sömnstörningar, anfall, kramper, skarpa rörelser (särskilt applåder), frekvent orsaksslam eller leende, och som regel ser personer med CA mycket glad. SA är ett klassiskt exempel på genomisk imprinting, eftersom det vanligtvis uppstår som ett resultat av radering eller inaktivering av gener på en kopia av kromosom 15 som ärft från moderen, medan förälderns aktivitet En kopia (vars sekvens kan vara normal) påverkar inte kroppens funktion.

Ärftliga sjukdomar i bindväv

Darwin J. Prokop

Ärftliga bindvävssjukdomar är bland de vanligaste genetiska syndromen. Dessa inkluderar oftast ofullkomliga osteogenes, Ehlers-Danlos och Marfan syndromer.

Klassificeringen av dessa syndrom baseras vanligen på resultaten från McKusick, som analyserade tecken, symtom och morfologiska förändringar hos ett stort antal patienter.

Klassificeringen kompliceras dock av heterogeniteten hos dessa syndrom. Hos patienter, medlemmar i vissa familjer finns det ingen, till exempel, en eller flera kardinala tecken. I andra familjer identifieras patienter med två eller tre olika syndrom. Heterogenitet kan också hittas bland medlemmar i samma familj. Till exempel i vissa patienter i familjen bestäms dislokationen av lederna, som är karakteristiska för Ehlers-Danlos syndromet, hos andra, bräckligheten hos benen som är typiska för ofullkomlig osteogenes och i den tredje med samma genfel finns inga symptom alls. På grund av dessa svårigheter måste klassificeringen baserat på kliniska data så småningom ersättas med en klassificering utifrån resultaten av analysen av molekylära defekter i enskilda gener.

Organisation och kemisk sammansättning av bindväv. Bindvävnad (eller vävnader) har en ganska vag definition: extracellulära komponenter som tjänar som stöd och binder samman celler, organ och vävnader. Anslutningsvävnader innefattar huvudsakligen ben, hud, senor, ledband och brosk. De inkluderar sådana blodkärl och synoviala utrymmen och vätskor. I själva verket är bindväv en del av alla organ och vävnader i form av membran och skiljeväggar.

Bindvävnad innehåller stora mängder vätska i form av blodfiltrat, vilket innehåller nästan hälften av kroppens albumin. De flesta bindväv fylls eller omges av kollagenfibriller eller fibrer (tabell 319-1) och innehåller proteoglykaner.

Skillnaderna i bindväv är i viss utsträckning på grund av den lilla variationen i storlek och orientering av kollagenfibriller. I senorna samlas de i tjocka parallella tufts, i huden är mindre beställande. I benen är fibrillerna strikt organiserad runt de haversiska kanalerna, och arkitekturen är härdad av hydroxiapatit. Huvudkollagen av senor, hud och ben (kollagen typ I) består av två polypeptidkedjor, produkter av olika strukturgener. Skillnaderna mellan de listade vävnaderna är i stor utsträckning relaterade till det olika uttrycket av strukturgenerna av kollagen av typ I, dvs de olika mängderna av kollagen som syntetiseras, tjockleken och längden av de bildade fibrillerna och deras placering.

Vissa skillnader mellan bindväv beror på närvaron av vävnads- eller organspecifika genprodukter. Benen innehåller proteiner som spelar en viktig roll vid mineralisering av kollagen, aorta-elastin och det associerade mikrofibrillära proteinet, flera typer av kollagen och andra komponenter. Basalmembranet, som ligger under alla epitel- och endotelceller, innehåller kollagen av typ IV och andra vävnadsspecifika makromolekyler, medan hud och vissa andra bindväv innehåller små mängder av speciella typer av kollagen.

Tabell 319-1. Sammansättning av bindväv i olika organ

"Proteoglykanstrukturer är inte väl förstådda. Cirka fem proteinkärnor har etablerats och en typ av mukopolysackarider eller flera är fästa vid vardera. Huvudmucopolysackariderna i huden och senorna innefattar dermatansulfat och kondroitin-4-sulfat, aorta-kondroitin-4-sulfat och dermatan-sulfat, brosk - kondroitin-4-sulfat, kondroitin-6-sulfat och keratansulfat. Källmembranet innehåller heparansulfat.

Biosyntes av bindväv. Syntesen av bindväv är självmontering av molekylära subenheter med exakta dimensioner, form och ytegenskaper. Kollagenmolekylen är en lång tunn stav bestående av tre a-polypeptidkedjor vridna i en styv, repliknande struktur (fig 319-1). Varje p-kedja består av enkla repetitiva aminosyrasekvenser, i vilka varje tredje rest representeras av glycin (Gly). Eftersom varje a-kain innehåller omkring 1000 aminosyrarester kan dess aminosyrasekvens betecknas som -Gly-X-Y-) zzz, där X och Y är några aminosyror förutom glycin. Det faktum att varje tredje rest är glycin (den minsta aminosyran) är mycket viktig, eftersom den måste gå in i det steriskt begränsade utrymmet där alla tre strängarna i trippelhelixen sammanfaller. De två? -Chainsna i kollagen av typ I är desamma och kallas? 1 (1). Den tredje har en något annorlunda aminosyrasekvens och kallas? 2 (1). Vissa typer av kollagen består av tre identiska? -Chains. De delar av a-kedjorna, i vilka i stället X finns en prolin eller i stället Y-hydroxiprolin, stelar hela kollagenmolekylen och håller den i form av en trippelhelix. Hydrofoba och laddade aminosyror i positionerna X och Y har formen av kluster på molekylens yta och bestämmer hur en molekyl av kollagen spontant binder till andra, vilket bildar cylindriska former som är karakteristiska för varje kollagenfibril (se Fig 319-1).

Fig. 319-1. Schematisk representation av syntesen av typ I-kollagenfibriller i en fibroblast.

De intracellulära stadierna av sammansättningen av prokollagenmolekylen (a): hydroxylering och glykosylering av pro-a-kedjor börjar kort efter att deras N-ändar tränger in i den grova endoplasmatiska retikulen i cisterner och fortsätter efter att c-propeptiderna av tre kedjor kommer samman och disulfidbindningar bildas mellan dem. Klyvning av prokollagen med bildandet av kollagen, självmontering av kollagenmolekyler i fritt intilliggande trådar och deras tvärbindning i fibriller (b): propeptidklyvning kan förekomma i fibroblastkrypter eller på något avstånd från cellen (reproducerad med tillstånd från Prockop och Kivinkko).

Om strukturen och funktionen hos en kollagenmolekyl är ganska enkel, är dess syntes mycket komplex (se fig 319-1). Proteinet syntetiseras i form av en prekursor, kallad prokollagen, vars massa är cirka 1,5 gånger massan av kollagenmolekylen. Denna skillnad beror på närvaron i prokollagen av ytterligare aminosyrasekvenser vid både N- och C-änden. För bildandet av kollagenfilament, är verkan av ett specifikt N-proteinas, som klibbar N-terminala propeptider, och ett specifikt C-proteinas, vilket klyver C-terminala propeptider, nödvändigt. Som sammansättningen av pro-a-kedjorna av kollagen på ribosomen tränger dessa kedjor in i cisternerna i den grova endoplasmatiska retikulaten. Hydrofoba "signalpeptider" vid N-termini klyvs bort och ett antal ytterligare post-translationella reaktioner börjar. Resterna av prolin i position Y under verkan av specifikt hydroxylas, som kräver askorbinsyra, omvandlas till hydroxiprolin. Ett annat hydroxylas i närvaro av askorbinsyra hydroxylerar också lysinrester i position Y. Behovet av askorbinsyra för verkan av båda hydroxylaser förklarar förmodligen varför sår inte läker med skörbjugg (se kapitel 76). Många hydroxilysinrester genomgår ytterligare modifiering, glykosylering av galaktos eller galaktos och glukos. En stor, mannos-rik oligosackarid förenar de C-terminala propeptiderna i varje kedja. C-terminala propeptider närmar sig varandra och disulfidbindningar bildar sig mellan dem. När varje pro-a-kedja är ca 100 hydroprolinrester viks proteinet spontant och förvärvar konformationen av en trippelhelix. Krökt, proteinet under verkan av N- och C-proteinaser förvandlas till kollagen.

Fibrillerna som bildas genom självmontering av kollagenmolekylen har en hög draghållfasthet, och denna hållfasthet ökas ytterligare på grund av korsreaktioner med bildandet av kovalenta bindningar mellan a-kedjorna i angränsande molekyler. Det första steget med tvärbindning är oxidation av aminogrupper av enzymet lysinoxidas i lysin- och hydroxi-lysinresterna med bildningen av aldehyder; sistnämnda bildar sedan starka kovalenta bindningar med varandra.

Kollagenfibriller och fibrer i alla vävnader, förutom benvävnad, är stabila under nästan hela livet och sönderdelas endast vid fastande eller uttömning av vävnader. Fibroblaster, synoviala och andra celler är emellertid i stånd att producera kollagenaser som klyver kollagenmolekylen vid en punkt omkring 3/4 längden av molekylen från N-änden och därmed utlösa ytterligare destruktion av kollagenfibriller och fibrer med andra proteinaser. I benen sker emellertid fortplantningen och resyntesen av kollagenfibriller kontinuerligt, vilket är ett nödvändigt villkor för benreformering. Sålunda kräver sammansättningen och bevarande av kollagenfibriller i vävnader det samordnade uttrycket av ett antal gener vars produkter är nödvändiga för posttranslationell bildning av dessa fibriller eller är involverade i metabolism av kollagen.

Sammansättningen av kollagenfibriller av typ I liknar sammansättningen av kollagenfibriller av typ II i brosk och kollagen av typ III i aortan och huden. Vid bildandet av icke-fibrila kollagener, såsom typ IV i basalmembranen, finns det ingen splittring av globära domäner vid molekylernas ändar. Dessa domäner är kvar i monomers självmontering i täta nätverk. Elastinfibrerna är förpackade på samma sätt. Elastinmonomeren är emellertid en enda polypeptidkedja med ingen klar tredimensionell struktur, självbildande amorfa elastiska fibrer.

Syntesen av proteoglykaner liknar syntesen av kollagen genom att den börjar med sammansättningen av en polypeptidkedja, som kallas proteinkärnan. I cisterner av det grova endoplasmatiska retiklet modifieras proteinkärnan genom att binda rester av sockerarter och sulfat, vilka bildar stora mukopolysackarid-sidokedjor. Efter sekretion i det extracellulära utrymmet binds proteinkärnan med dess mukopolysackarid-sidokedjor till bindningsproteinet och sedan till den långkedjiga hyaluronsyran, bildande en mogen proteoglykan med en relativ molekylvikt av flera miljoner.

Benets konstruktion följer samma principer som montering av andra bindväv (se även kapitel 335). Det första steget består i deponering av osteoidvävnad, som huvudsakligen består av kollagen av typ I (se Fig. 319-1). Vidare är "mineraliseringen av osteoidvävnad fortfarande inte helt förstådd; Specifika proteiner, såsom osteonektin, binder till specifika områden av kollagenfibriller och sedan kelatkalcium, utgående mineralisering.

Betydelse för ärftliga sjukdomar. Vår kunskap om bindvävets kemi och biokemi är inte tillräckligt komplett, men tillåter oss ändå att förstå några av de kliniska egenskaperna hos de härdade sjukdomarna i dessa vävnader. Det är till exempel tydligt varför många av dessa sjukdomar har systemiska manifestationer. Eftersom alla typ I-kollagen syntetiseras på samma två strukturgener, måste någon mutation av dessa gener uttryckas i alla vävnader innehållande kollagen av typ I. Vävnaden eller organspecificiteten hos sjukdomen kan förklaras på två sätt. En av mekanismerna kan vara att sjukdomen orsakas av en mutation av en gen uttryckt endast i en eller två bindväv. Till exempel, hos patienter med Ehlers-Danlos syndrom typ IV finns det mutationer av prokollagen typ III-gener och dess manifestationer är begränsade till förändringar i hud, aorta och tarmar, det vill säga vävnader som är rika på typ III-kollagen. Den andra orsaken till vävnadsspecifika sjukdomar är mer subtil. Olika delar av kollagenmolekylerna utför olika biologiska funktioner. Så om vi talar om typ I-kollagen är avlägsnandet av N-terminala propeptider nödvändigt för montering av stora kollagenfibriller och fibrer i buntar och senor. I fallet med ofullständig klyvning av N-propeptider bildar proteinet tunna fibriller. Patienter med sådana mutationer av prokollagen typ I-generna, som stör effektiv eliminering av N-propeptider, bör följaktligen drabbas huvudsakligen av dislokation av femorala och andra stora leder. De har sällan sprickor, eftersom bildandet av tjocka fibriller av kollagen av typ I verkar vara mindre viktigt för normal benfunktion än för normala ledbandets normala funktion. Tvärtom, hos patienter med mutationer som påverkar strukturen hos andra delar av prokollagen typ I-molekylen kan benpatologi råda.

Moderna data om matrisens kemi tillåter oss att förstå orsakerna till heterogenitet av symtom hos patienter med samma genfel. Uttryck av en kollagengen eller proteoglykan beror på det samordnade uttrycket av enzymmän som är involverade i posttranslationell modifiering av dessa föreningar, såväl som på uttrycket av gener från andra komponenter i samma matris. I detta avseende beror den slutliga inverkan av denna mutation på de funktionella egenskaperna hos en sådan komplex struktur som ett ben eller ett stort blodkärl på skillnader i "genetiska bakgrunden" hos olika individer, nämligen på skillnader i uttrycket av en stor familj av andra gener vars produkter påverkar det samma struktur. Kliniska manifestationer av sjukdomen bör bero på andra faktorer som påverkar bindväv, såsom fysisk ansträngning, skador, näring och hormonella abnormiteter. Följaktligen finns det en bred grund för variationen i kliniska manifestationer hos patienter med samma defekt.

Detektion av molekylära defekter. För att identifiera den molekylära defekten hos en patient med en ärftlig bindvävssjukdom krävs stora ansträngningar (Fig 319-2). En orsak till detta är att i två orelaterade patienter, även med identiska kliniska symptom, är de molekylära defekterna olika. Den andra anledningen reduceras till det faktum att proteiner och proteoglykaner i bindväven är stora molekyler som är svåra att översätta till lösning och erhåller i ren form. Dessutom bestämmer syntesen hos patienter med en defekt syntesen av ett onormalt, snabbt sönderdelande protein. Därför är det svårt att fastställa vilken speciell genprodukt som är onormal vid analys av vävnader. Den tredje orsaken är den stora storleken av generna av matrikelkomponenterna. I fallet med typ I-prokollagen består pro-al (1) -kaingenen av 18 000 baspar, och pro-a2 (1) -kaingenen består av 38 000 par. Var och en av dessa gener har ungefär 50 exoner, varav de flesta liknar struktur. Med hjälp av den nuvarande tillgängliga rekombinanta DNA-tekniken är bestämningen av placeringen av mutationen av en eller flera baser en uppgift med otrolig svårighet. Men nya metoder kommer sannolikt att övervinna de flesta av dessa problem.

Vanliga manifestationer. Uttrycket "osteogenes imperfecta" avser arveliga anomalier som orsakar benfraglighet (fig 319-3). Mouth diagnos

Fig. 319-2. Ungefärlig lokalisering av mutationer i strukturen av prokollagen typ I.

"Romerska siffror betecknar en specifik typ av Ehlers-Danlos syndrom (SED) eller ofullständig osteogenes (BUT), som diskuteras i texten. Exonerna i vilka specifika deletioner uppträder är numrerade i riktningen från 3'- till 5'-änden av genen. Andra deletioner indikeras med ungefärligt antal förlorade aminosyror; "AA 988" betyder att glycinresten i 988a-1-kedjepositionen ersätts av cystein. Som rapporterats i texten betyder en mutation av pro 21 21 införande av 38 baspar i en ytterligare sekvens och finns hos patienter med atypiskt Marfan-syndrom (CM); Pro2 ^ looaas betyder en deletion av ca 100 aminosyror i fallet med a-varianten av osteogenes imperfekta typ II.

Pro-p ^ - en mutation som leder till förkortning av npo-al-kedjan; pro ^^ - mutation som leder till förkortning av ^ 1-a-a2-kedjan; pro-a ^^ 5 - en mutation som leder till utseendet av en cysteinrest, pro-a ':

ma "är en mutation som leder till överdriven mannoshalt i en eller båda pro-a-kedjorna, pro-a2" är en okänd strukturell mutation som stör stärkningen av kedjan med N-proteinas; pro-a21 '-mutation som leder till pro-a2-kedjeförlängning; pro-c ^ 0 "- en mutation som förändrar strukturen hos pro-a2-kedjans C-terminala propeptid (modifierad och reproducerad med tillstånd från Prockop och Kivirikko).

Fig. 319-3. En 21 månader gammal pojke med typ III osteogenes imperfecta. Barnet lider av flera frakturer i armarna och benen. Det är homozygot för att radera 4 baspar i generna av pro-a2 (1) -kedjorna, vilket ledde till en förändring i sekvensen av de sista 33 aminosyrorna i dessa proteiner. I detta avseende stängde pro-a2 (1) -kedjorna inte med pro-al (I) -kedjorna och den enda formen av typ I-prokollagen föreföll vara trimerer av pro-al (I) -kedjorna, i vilka de C-terminala regionerna förblev obestridda ( reproduceras genom att eliminera andra ärftliga defekter eller influenser av miljöfaktorer som orsakar osteopeni eller osteoporos och identifiera effekterna av mutationer i flera typer av bindväv. Den ökade sårbarheten hos ben är vanligtvis åtföljd av symtom som blå sclera, dövhet, nedsatt tänder. Dessa tecken kan bestämmas individuellt eller tillsammans (Tabell 319-2). För att fastställa diagnosen i början av barndomen är det tillräckligt att avslöja en kombination av blå sclera och frakturer. På samma sätt är det tillräckligt att bestämma kombinationen av frakturer med tarmens karakteristiska anomalier (imperfekt dentinogenes). Vissa specialister bifogar diagnostisk betydelse för kombinationen av bräcklighet hos ben med tidig dövhet hos en patient eller familjemedlemmar medan andra endast diagnostiserar sig på grund av benbräcklighet, vilket inte kan hänföras till eshnimi faktorer (såsom lite fysisk aktivitet eller reducerad effekt) eller med andra ärftliga syndrom, skelett dysplasier såsom (tabell. 319-3). Eftersom vissa familjemedlemmar inte har frakturer före postmenopausen kan milda former av sjukdomen vara oskiljaktiga från postmenopausala osteoporos. Vissa individer med osteoporos kan vara heterozygotiska bärare av genfel som orsakar osteogenes imperfekt i homozygoter. I detta avseende är det lämpligt att inkludera postmenopausal osteoporos i spektrumet av samma sjukdomar, vilket inkluderar ofullständig osteogenes.

För klassificeringen av osteogenes imperfekta används den klassificering som Sillence föreslagit (se tabell 319-2). Typ I inträffar med en frekvens av cirka 1:30 000. Det är en mild eller måttlig sjukdom, som ärvt som ett autosomalt dominerande drag i kombination med blå sclera. Den allvarligaste sjukdomen är typ II. Typerna III och IV är mellanliggande i svårighetsgrad mellan typerna I och II.

Skelettets anomalier. I typ I-sjukdom kan benfraglighet vara svår, vilket begränsar patientens fysiska aktivitet, eller så obetydlig att patienten inte känner någon obehag alls. Med typ II är benen och andra bindvävstyper så bräckliga att döden uppträder även i livmodern, vid förlossning eller de första veckorna efter barnets födelse. Vid sjukdom III och IV kan flera frakturer som uppträder även med minimala fysiska effekter leda till stämpling och benförändringar. Hos många patienter uppträder ofta frakturer i barndomen; efter pubertetsperioden minskar deras frekvens och under graviditeten och efter klimakteriet ökar igen. Svår kyphoskoliosi kan orsaka andningsvägar och predisponera för lunginfektioner. Bontätheten minskas, men åsikter skiljer sig från specifika morfologiska störningar. Det allmänna intrycket är att läkning av frakturer sker normalt. Hos vissa patienter med relativt lindriga symtom har skallen många dents, tydligen på grund av små benmärkningsfoci.

Tabell 319-2. Klassificering av osteogenes imperfekta baserat på kliniska manifestationer och arvsläge (av Sillence)

Obs. AD - autosomal dominant AR - autosomal recessiv; C - sporadisk.

Tabell 319-3. Delvis differentialdiagnos av osteogenes imperfekta

Källa: modifierad från Smith et al., P. 126.

Ögonsymtom. Färgen på sclera varierar från normal till något blåaktig eller från blågrått till ljusblå. Blueness beror på utspädningen eller genomskinligheten av kollagenfibrerna i scleraen, genom vilken koroididen ses. Andra ögonsymtom detekteras hos ett antal patienter. I vissa familjer kan blå sclera vara ett ärftligt drag utan någon ökning av benets bräcklighet.

Imperfekt dentinogenes. Emalj av en hård tandplatta är relativt normal, men tänderna är gula, gulbruna eller genomskinliga blåaktiga på grund av felaktiga dentinavlagringar. Barntänder är vanligtvis mindre än normalt, och permanenta tänder är spetsiga och har som utgångspunkt en bas. Exakt samma avvikelser i tänderna kan vara ärvda oavsett osteogenes imperfekt.

Dövhet. Efter 10 års ålder eller senare utvecklas dövhet. Det är orsakat av en kränkning av passagen av svängningar genom mellanörat vid nivån på bågens botten. Histologisk undersökning avslöjar otillräcklig nedbrytning, persistens av broskiga områden, som normalt är benägna och ränder av kalciumackumulering.

Relaterade manifestationer. I många patienter och i medlemmar i många familjer avslöjas anomalier i andra typer av bindväv. I vissa fall finns det förändringar i hud och leder som inte kan skilja sig från Ehlers-Danlos syndrom (se nedan). Ett litet antal patienter avslöjar en dysfunktion av kardiovaskulärsystemet, såsom upprepning av aorta ventiler, mitral prolapse, mitral insufficiens och bräcklighet hos väggarna i stora blodkärl. Hypermetabolism kan uppstå med en ökning av serumtroxinnivå, hypertermi och överdriven svettning. I mildare former av sjukdomen kan associerade symtom komma fram.

Arvet för arv. Typ I-sjukdom är ärvt som ett autosomalt dominerande drag med icke-konstant uttryck, så att det kan manifestera sig i en generation.

I fallet med en dödlig variant av typ II kan arv vara autosomal recessiv, men i flera fall av typ II med en klarad genetisk defekt var det nya mutationer. Arvsläget är huvudkriteriet för att skilja mellan typerna III och IV (se tabell 319-2), men ibland är det mycket svårt att skilja en recessivt ärvd form från en ny autosomal dominant mutation.

Molekylära defekter. Eftersom de flesta vävnader i osteogenes imperfekta är rika på typ I-kollagen, antages många av dess former att vara associerade med mutationer i strukturgener av detta protein, gener som bestämmer sin post-translationella behandling eller gener som reglerar dess uttryck. Mutationer av prokollagen typ I-gener har nu klarats i fyra varianter av typ II-osteogenes imperfekta. En variant kännetecknades av en deletion i en av allelerna av pro-al (I) -genen (Fig 319-4). Det sträckte sig till tre exoner, men hindrade inte genskrivningen av genen. Som ett resultat var pro-al (I) -kedjan 84 aminosyror kortare än normalt. Denna mutation var dödlig eftersom den förkortade pro-al (I) -kedjan var associerad med normala pro-al (I) och pro-a2 (1) -kedjor (se Fig 319-4). Förkortningen av pro-al (I) -kedjan förhindrade molekylerna från att vrida sig i en trippelhelix. I detta avseende förblev de flesta prokollagenmolekylerna oförsvunna och snabbt förfallna i en process som kallas proteinmicid eller negativ komplementaritet (se Fig. 319-4). I den andra dödliga varianten av sjukdomstypen II ledde mutationen till syntesen av en sådan pro-a2 (1) -kain, vilken var ca 20 aminosyror kortare jämfört med normen. Den andra allelen fungerade inte, så alla pro-a2-kedjorna förkortades. I den tredje varianten av typ II förkortade en mutationsdeletion i pro-a2 (1) -kainallelen den syntetiserade pro-a2-kedjan med cirka 100 aminosyror. I den fjärde varianten av typ II ersattes en enda bas, vilket ledde till utseendet av en cysteinrest i a 1 (1) -kedjan istället för glycin och därigenom bryta 3-helixproteinkonfigurationen.

Mutationer av prokollagen typ I-gener klargördes även i två varianter av typ III-sjukdom. Vid en av dem bestämdes en deletion av fyra baspar, som förändrade sekvensen av de sista 33 aminosyrorna i pro-a2 (1) -kedjan. Patienten var homozygot för denna defekt, och ingen av pro-a2 (1) -kedjorna ingick i prokollagenmolekylerna. Istället bestod prokollagen typ I av en trimer av pro-al (I) -kedjor. Denna trimmer hade en tre-helix-konfiguration, men var instabil. Föräldrar till patienten, som var i andra relation med varandra, var heterozygota för samma mutation och redan i åldern 30 drabbades av osteoporos. I en annan variant av typ III ledde strukturella förändringar i den C-terminala propeptiden till en ökning av mängden mannos i den. Vid en patient med vissa symtom på typ I-sjukdom och andra som var typiska för typ II-sjukdomen förkortades pro-a2 (1) -kedjorna med cirka 100 aminosyror.

Baserat på dessa data kan ett antal generaliseringar göras avseende kollagengenmutationer. En av dem är att mutationen som leder till syntesen av onormalt protein kan vara mer skadligt än den icke fungerande allelen. Den andra är att mutationer som orsakar förkortning av polypeptidkedjor kan vara frekventare än andra. I de flesta patienter identifieras dock inte molekylära defekter. Många av dem kan ha mutationer av splicing RNA eller mutationer på enkla baser som är svåra att detektera i så stora gener som prokollagen typ I-genen. Ett antal varianter av osteogenes imperfekta kan orsakas av mutationer av andra gener, vars uttryck är nödvändigt för montering och bevarande av benens struktur och andra typer av bindväv.

Diagnos. I avsaknad av kardinal tecken på sjukdom är diagnosen svår att fastställa, och många fall kommer sannolikt att förbli odiagnostiserade. Det är nödvändigt att ta hänsyn till möjligheten till andra patologiska tillstånd som medför bräckligheten hos ben i spädbarn och barndom (se tabell 319-3). Hos 1/3 av patienterna med elektrofores av prokollagen typ I (syntetiserad av hudfibroblaster i odling) kan en anomalös pro-a-kedja hittas i en polyakrylamidgel. I de flesta fall återspeglar rörelseförändringen den posttranslationella modifieringen och tillåter inte att bestämma den exakta naturen av mutationen eller typen av sjukdom.

Behandling. Övertygande bevis på möjligheten till effektiv behandling är inte tillgänglig. I mild form, efter att ha minskat frekvensen av frakturer vid 15-20 års ålder, kan patienterna inte behöva behandling, men under graviditet eller efter klimakteriet, när frekvensen av frakturer ökar igen, behöver de särskild uppmärksamhet. I mer allvarliga former behöver barn ett brett program för fysioterapi, kirurgisk behandling för frakturer och. skelettdeformiteter, yrkesutbildning och emotionellt stöd för både patienten och hans föräldrar. För många patienter är intellektet tillräckligt utvecklat och de, trots de uttalade deformationerna, gör en framgångsrik karriär. Det är tillrådligt att använda underhållsprogrammet för hållbarhet som utvecklats av Bleck. Med många frakturer är benen endast minimalt förskjutna och vissa svullnader i mjukvävnaden uppstår, så det krävs endast en liten sträckning i 1-2 veckor, följt av att en ljusskena läggs på. För smärtsamma frakturer är det nödvändigt att börja sjukgymnastik tidigt. När det gäller möjligheten att korrigera deformiteter i lemmar med hjälp av en stålspik placerad i långben, är åsikterna motsägelsefulla. Motiveringen för detta förfarande kan vara det faktum att korrigering av deformiteter i barndomen gör att vuxna patienter kan gå normalt.

Fig. 319-4. Schematisk representation av en molekylär defekt i osteogenes imperfecta typ II. a: schematisk representation av en gengenerering Som nämnts i texten består människan av pro-a1 (1) hos 18.000 baspar och innehåller cirka 50 exoner (vertikala mörka linjer). Deletionen fångade tre exoner innehållande 252 baspar av kodande sekvenser, b: ett "protein självmord" -schema eller negativ komplementaritet. De syntetiserade förkortade pro-al (1) -kedjorna kopplades och kopplades med disulfidbroar till de intakta npo-a (I) -kedjorna. Prokollagenmolekyler innehållande en eller två förkortade pro-al (I) -kedjor vridde inte in i en trippelhelix vid 37 ° C och kollapsade. Som ett resultat, med en sporadisk homozygotisk defekt, minskades mängden fungerande prokollagen med cirka 75% (modifierad och reproducerad med tillstånd från Prockop och Kivirikko).

Genetisk rådgivning för typ II, III och IV av sjukdomen är svår på grund av tvetydigheten i arvet. Med hjälp av röntgen- och ultraljudsbildning kunde osteogenes imperfekta diagnostiseras hos fostret redan vid den 20: e gravidveckan. I de få familjer där gendefekten har identifierats korrekt, för DNA-testning i prenatal diagnostik kunde DNA-testning utföras i lämpliga laboratorier. För prokollagener av typ I identifierades en polymorfism med restriktionsfragmentlängder, och detta tillvägagångssätt kunde användas för prenatal diagnos. En kultur av fostervätska syntetiserar kollagen, men det är orealistiskt att använda dessa kulturer för att identifiera mutationer.

Vanliga manifestationer. Under namnet "Ehlers-Danlos syndrom" kombineras en grupp arveliga anomalier med ökad gemensam rörlighet och hud manifestationer (Fig 319-5). Beighton delade initialt detta syndrom i fem typer (tabell 314-4). Typ I är en klassisk svår form av sjukdomen, där både överdriven rörlighet i lederna och den typiska flöjtiga och alltför sträckbara huden noteras. Typ II är liknande typ I, men symtomen är mindre uttalade. I typ III är överdriven rörlighet av lederna mer uttalad än hudförändringar. Typ IV kännetecknas av en skarp uttining av huden och frekvent plötslig död på grund av brist på stora blodkärl eller inre organ. Typ V är liknande typ II, men är ärvt som en egenskap som är kopplad till X-kromosomen.

Fig. 319-5. Schematisk framställning av hud- och ledförändringar i Ehlers-Danlos syndrom (SED).

Flickan (högst upp till höger) lider av SED IVB-typ med dislokation av båda höfterna, vilket inte är acceptabelt för kirurgisk korrigering [reproducerad med tillstånd från Prockop och Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): bl].

Tabell 319-4. Klassificering av patienter med Ehlers-Danlos syndrom, baserat på kliniska manifestationer och arvsläge

"Alternativa namn: typ I - illamående, typ II - ljus, typ III - godartad familjär överdriven rörlighet av leder, typ IV - med blåmärken eller aorta, typ V - kopplad till X-kromosomen, typ VI-okular, typ VII - medfödd multipel arthrohalos, typ VIII - periodontal form, typ IX - Ehlers-Dunlot syndrom med nedsatt kopparmetabolism, Menkes syndrom (vissa varianter) och flabbarhet i huden (vissa varianter).

2 BP - autosomal dominant, AR - autosomal recessiv, X - kopplad till X-kromosomen.

Därefter identifierades ytterligare typer (VI, VII och IX) med biokemiska störningar och fenotyper som inte motsvarade de typer som beskrivits av Beighton. Emellertid identifierades inte alla patienter med dessa fenotyper molekylära defekter, som låg till grund för klassificeringen. Typ VII identifieras genom generaliserad periodontit tillsammans med måttliga förändringar i leder och hud. Många patienter och deras familjemedlemmar kan inte klassificeras som sjuka i någon av de nio typerna av syndrom som nämns.

Förändringar i ledband och leder. Graden av "lossning" och hypermobilitet i lederna kan variera från mild till så svår att den åtföljs av skarpa, oförutsägbara dislokationer av benen i höft och andra leder. Med mindre svåra former kan patienterna själva displacera eller undvika dem, vilket begränsar fysisk aktivitet. Med ålder, hos vissa patienter, ökar symtomen, men i allmänhet minskar inte den uttalade "lösheten" i lederna livslängden.

Läder. Förändringar i hudintervallet från en del av dess uttining, mjukhet och sammetsynthet till överdriven stretchbarhet och bräcklighet. För patienter med vissa typer av syndrom är blåmärken karakteristisk. I typ IV lyser subkutana kärl genom tunn hud, i typ I kan genomskinliga ärr förekomma vid den minsta skada ("tissuepapper"). Liknande men mindre uttalade tecken på nedsatt läkning av hudskador finns i andra former, speciellt i typ V. Hos patienter med typ VIII är huden ömtålig i stället för distensibel, och såren på det läker och lämnar atrofiska pigmenterade ärr.

Relaterade ändringar. Förutom förändringar i leder och hud, hos patienter, speciellt med typ I-syndrom, kan mitralventilen i hjärtat förlängas. Ofta märkt flatfoot och mild eller måttlig skolios. Svår "löshet" av leder med upprepade störningar kan leda till tidig artros. I typerna I och IX bildas ofta hernier, i typ IV kan det finnas spontana rupturer av aorta och tarmar. I typ VI leder den minsta ögonskada ofta till att deras membran bryts, och kyphoskolosi orsakar andningsfel. I denna typ av patient är sclera ofta blå. Med typ IX är förändringar i leder och hud minimal. Denna typ identifieras huvudsakligen genom en kränkning av kopparmetabolism och inkluderar villkor som tidigare kallats hudsläckningssyndrom (cutis laxa), ärvt som en egenskap som är kopplad till X-kromosomen kopplad till X-kromosomen av Ehlers-Danlos syndrom och Menkes syndrom. Patienter utvecklar ofta blåsans benägna divertikula, bråck och skelettabnormaliteter, inklusive karakteristiska occipitala "horn", liksom hudens flabbarhet. I det fall som tidigare kallas cutis laxa är det hudens flabbarhet som fungerar som det ledande symtomet, vilket ger patienterna utseende av för tidigt åldrade personer. De utvecklar ofta emfysem och lungstenos.

Molekylära defekter. I syndrom I, II och III är molekylära defekter okända. När elektronmikroskopi av huden hos vissa patienter kan du se den ovanliga strukturen av kollagenfibrer, men liknande fibriller upptäcks ibland i huden hos en frisk person.

Patienter med typ IV-sjukdom verkar ha en defekt i syntesen eller strukturen av kollagen av typ III. Detta stämmer överens med att de är utsatta för spontana perforeringar av aorta och tarmarna, det vill säga vävnader som är rika på kollagen av typ III. I en av varianterna av typ IV består defekten i syntesen av strukturellt abnorma pro-a (III) -kedjor. De ansluter typ III-prokollagenmolekylen i lika stora stökiometriska förhållanden med normala pro-a (III) -kedjor, så de flesta av typ III-prokollagenmolekylerna innehåller en eller flera onormala pro-(III) -kedjor. Dessa molekyler är "suicidala" eller negativa komplementaritet, och därför innehåller huden nästan inget kollagen av typ III. I andra varianter av typ IV försämras syntes eller utsöndring av typ III-prokollagen.

Ehlers-Danlos syndrom typ VI identifierades först i två systrar med motiveringen att deras kollagen innehöll mindre än normal mängd hydroxysin på grund av bristen på lysylhydroxylas; misslyckande av samma enzym hittades hos andra patienter. Men hos vissa patienter med klinisk bild av typ VI-syndrom detekteras inte lysylhydroxylasbrist.

Type VII-syndrom identifierades först som en defekt vid omvandling av prokollagen till kollagen hos patienter med överdriven gemensam rörlighet och dislokationer. Detta tillstånd på molekylär nivå orsakas av två typer av genetiska störningar. Vid en av dem (typ VIIA) finns en brist på prokollagen-proteinas - ett enzym som klyver den N-terminala peptiden från prokollagen typ I. Denna form av sjukdomen är ärvt som ett autosomalt recessivt drag. Den andra formen (VIIB) kännetecknas av ett antal mutationer som ger typ I-prokollagenresistens mot verkan av N-proteinas. Enzymet kräver en naturlig konformation av proteinsubstratet och påverkar inte typ I-prokollagen med en förändrad konformation. En förändring i aminosyrasekvensen i pro-a-kedjorna av prokollagen typ I kan lokaliseras vid en plats som ligger långt ifrån enzymets verkningsställe med så mycket som 90 aminosyror. I båda varianterna (typ VIIA och VIIB) av typ VII leder bevarandet av N-propeptiden i molekylen till bildandet av extremt tunna fibriller. Som redan noterat kan dessa tunna fibriller delta i uppbyggnaden av ben, men ger inte den nödvändiga styrkan till ligamenten och artikulära påsar.

De flesta av de undersökta patienterna med typ IX-syndrom brutit mot metabolismen av koppar (se kapitel 77). Låga nivåer av koppar och ceruloplasmin i serum åtföljs av en uttalad ökning av nivån av koppar i cellerna. Molekylära defekter hos vissa patienter verkar vara associerade med syntesen av en diffusionsfaktor som är inblandad i reglering av antingen metallothioneingenen eller någon annan sida av kopparmetabolismen.

Diagnos. Diagnos bygger fortfarande på kliniska tecken. Biokemiska studier för att identifiera kända sjukdomar förblir fortfarande mycket krävande och tidskrävande. Vid typ IV-sjukdom skulle incubation av en hudfibroblastkultur med radioaktiv prolin eller glycin följt av gelelektrofores av nyssyntetiserade proteiner detektera en kränkning av syntesen eller utsöndringen av typ III-prokollagen. För prenatal diagnos är denna metod för närvarande inte tillämplig. Studien av sekretions- och bearbetningshastigheten för typ I-prokollagen i odlingen av hudfibroblaster ger forskare ett enkelt sätt att identifiera prokollagen-N-proteinasbrist och strukturella mutationer som förhindrar att den N-terminala propeptiden splittras. Således kan denna metod vara användbar vid diagnos av VIIA- och VIIB-typvariantvarianter av syndromet. Dock erhålles positiva resultat av analysen under undersökningen och vissa patienter med osteogenes imperfekta. Om du misstänker Ehlers syndrom - Danlos typ IX, kan du bekräfta diagnosen genom att bestämma nivån av koppar och ceruloplasmin i serum- och fibroblastkulturer. Snart kan vi förvänta oss användningen av specifik DNA-analys vid undersökning av familjemedlemmar som har exakt etablerade genmutationer som är karakteristiska för typ I-syndromet. Förmodligen, i familjer med svåra former av syndromet, kommer metoden att studera polymorfismen av längden av restriktionsfragment också att användas för prenatal diagnos (se även kapitel 58).

Behandling. Särskild behandling är inte utvecklad. Kirurgisk korrigering och förstärkning av ledbandet kräver ett noggrant individuellt tillvägagångssätt, eftersom ledbanden ofta inte håller suturer. För alla patienter, speciellt om typ IV misstänks, är det nödvändigt att kontrollera tillståndet i kardiovaskulärsystemet. När blåmärken bestämmer tillståndet för koagulations- och koagulationssystemet, men resultaten av dessa studier vanligtvis inte skiljer sig från normen.

Vanliga manifestationer. Marfans syndrom bestäms av de karakteristiska förändringarna av tre typer bindväv: skelett, okulär och kardiovaskulär (fig 319-6). Syndromet är ärft som ett autosomalt dominerande drag, med 15-30% av dess fall som uppstår i färska mutationer. Relativt ofta bestäms en "jump-through generation", på grund av icke-konstant uttryck. Dessutom kan i vissa familjer enskilda tecken (en typisk "marfanoid" -typ, linsförskjutning och cirkulationssjukdomar) ärftas separat. I detta avseende är diagnosen vanligtvis inte gjord förrän minst en familjemedlem avslöjar karaktäristiska förändringar i åtminstone två av de tre bindvävssystemen.

Fig. 319-6. Pojken är 16 år med Marfan syndrom. Manifestationer av syndromet innefattar dislokation av ögonlinsen, ett långsträckt tunt ansikte, långa fingrar (arachnodactyly), långa extremiteter (dolichostenomelia) och depression av båren (pectus excavatum) (med tillstånd av J. G. Hall).

Skelettets anomalier. Patienter är vanligtvis högre än deras släktingar, och deras armar och ben är märkbart långsträckta. Förhållandet mellan kroppens övre hälft (från kronan till puben) till den nedre (från puben till foten) är i regel två standardavvikelser under medelvärdet för motsvarande ålder, kön och ras. Fingrar och tår är vanligtvis långa och tunna (arachnodactyly eller dolichostenomelia), men det är objektivt svårt att bevisa. På grund av en ökning av ribbens längd deformeras ofta bröstet, vilket bildar en indragning ("skomakerns bröst") eller utskjutning ("kycklingbröst"). Ibland är bröstet tydligt symmetriskt. Det finns vanligtvis skolios, ofta med kyphos.

Enligt rörligheten hos lederna av patienter kan delas in i tre grupper. De flesta av dem har måttlig hypermobilitet hos många leder. Hos vissa patienter är det mer uttalat (som i Ehlers-Danlos syndrom), men ett fåtal av dem har styva leder och kontrakturer i händer och fingrar. Patienterna i denna grupp (kontraktlig araknodakti) verkar vara mindre benägna att kardiovaskulära sjukdomar.

Förändringar i hjärt-kärlsystemet. Vanligen förlänger mitralventilen, aortan dilateras. Dess expansion börjar från roten och utvecklas till en dissekerande aneurysm och ruptur. Ekkokardiografi är särskilt användbar för att diagnostisera dessa abnormiteter.

Ögonsymtom. Ett karakteristiskt tecken är subluxationen (ektopi) av linsen är vanligtvis uppåt. Det kan emellertid endast upptäckas genom undersökning med en slitlampa. Förskjutningen av linsen i ögans främre kammare kan orsaka glaukom, men det utvecklas ofta efter avlägsnandet av linsen. Ögonlängden är större än normalt, vilket predisponerar för myopi och retinal detachement.

Relaterade ändringar. Striae kan ses på axel- och skinkans hud. För resten är det oförändrat. Vissa patienter utvecklar spontan pneumotorax. Ofta finns det höga bågar av himmel och fötter.

Diagnos. Det enklaste sättet att upprätta en diagnos är när patienten eller hans familjemedlemmar har objektiva tecken på en subluxation av linsen, aortisk dilatering och svår kyphoskoliosi eller bröstdeformationer. När linsens ektopi och aorta-aneurysm ofta diagnostiseras, även om det inte finns några yttre "marfanoida" tecken eller en familjehistoria. Alla patienter som misstänks för detta syndrom bör undersökas med slitslampa och ekkokardiografi. Det bör också utesluta homocystinuri (se flik 319-3) för de negativa resultaten av cyanidnitprussid-testet för förekomst av disulfider i urinen. Linsekopi kan också förekomma hos patienter med Ehlers-Danlos syndrom I, II och III, men de saknar ett marfanoid utseende och karaktäriserar hudförändringar som saknas i Marfan syndrom.

Behandling. Liksom med andra ärftliga sjukdomar i bindevävnaden finns ingen specifik behandling för Marfan syndrom. Vissa experter rekommenderar användning av propranolol (anaprilin) ​​för att förhindra allvarliga aorta komplikationer, men dess effektivitet har inte bevisats. I ett antal fall utfördes kirurgisk aorta, aorta och mitralventilplast.

Skolios kan utvecklas, därför är mekanisk förstärkning av skelett och fysioterapi nödvändig om den överstiger 20 ° eller kirurgisk om den fortsätter att utvecklas och överstiger 45 °. Östrogener användes för att inducera menarche hos flickor med progressiv skoliär, men vissa resultat erhölls inte.

Linsens subluxation kräver sällan borttagning, men patienter måste övervakas noggrant på grund av möjligheten till retinalavlossning.

När rådgivning fortsätter från 50% sannolikheten att erva en onormal gen. På grund av sjukdomens heterogenitet kan dess svårighetsgrad i avkomman vara större eller mindre än föräldrarnas. Kvinnor bör informeras om den höga risken för kardiovaskulära störningar under graviditeten.